Background: Safety issues are detected in about one third of prescription drugs in the years following regulatory agency approval. Older adults, especially those with chronic kidney disease, are at particular risk of adverse reactions to prescription drugs. This protocol describes a new approach that may identify credible drug-safety signals more efficiently using administrative health care data.
Objective: To use high-throughput computing and automation to conduct 700+ drug-safety cohort studies in older adults in Ontario, Canada. Each study will compare 74 acute (30-day) outcomes in patients who start a new prescription drug (new users) to a group of nonusers with similar baseline health characteristics. Risks will be assessed within strata of baseline kidney function.
Design and setting: The studies will be population-based, new-user cohort studies conducted using linked administrative health care databases in Ontario, Canada (January 1, 2008, to March 1, 2020). The source population for these studies will be residents of Ontario aged 66 years or older who filled at least one outpatient prescription through the Ontario Drug Benefit (ODB) program during the study period (all residents have universal health care, and those aged 65+ have universal prescription drug coverage through the ODB).
Patients: We identified 3.2 million older adults in the source population during the study period and built 700+ initial medication cohorts, each containing mutually exclusive groups of new users and nonusers. Nonusers were randomly assigned cohort entry dates that followed the same distribution of prescription start dates as new users. Eligibility criteria included a baseline estimated glomerular filtration rate (eGFR) measurement within 12 months before the cohort entry date (median time was 71 days before cohort entry in the new user group), no prior receipt of maintenance dialysis or a kidney transplant, and no prior prescriptions for drugs in the same subclass as the study drug. New users and nonusers will be balanced on ~400 baseline health characteristics using inverse probability of treatment weighting on propensity scores within 3 strata of baseline eGFR: ≥60, 45 to <60, <45 mL/min per 1.73 m2.
Outcomes: We will compare new user and nonuser groups on 74 clinically relevant outcomes (17 composites and 57 individual outcomes) in the 30 days after cohort entry. We used a prespecified approach to identify these 74 outcomes.
Statistical analysis plan: In each cohort, we will obtain eGFR-stratum-specific weighted risk ratios and risk differences using modified Poisson regression and binomial regression, respectively. Additive and multiplicative interaction by eGFR category will be examined. Drug-outcome associations that meet prespecified criteria (identified signals) will be further examined in additional analyses (including survival, negative-control exposure, and E-value analyses) and visualizations.
Results: The initial medication cohorts had a median of 6120 new users per cohort (interquartile range: 1469-38 839) and a median of 1 088 301 nonusers (interquartile range: 751 697-1 267 009). Medications with the largest number of new users were amoxicillin trihydrate (n = 1 000 032), cephalexin (n = 571 566), prescription acetaminophen (n = 571 563), and ciprofloxacin (n = 504,374); 19% to 29% of new users in these cohorts had an eGFR <60 mL/min per 1.73 m2.
Limitations: Despite our use of robust techniques to balance baseline indicators and to control for confounding by indication, residual confounding will remain a possibility. Only acute (30-day) outcomes will be examined. Our data sources do not include nonprescription (over-the-counter) drugs or drugs prescribed in hospitals and do not include outpatient prescription drug use in children or adults <65 years.
Conclusion: This accelerated approach to conducting postmarket drug-safety studies has the potential to more efficiently detect drug-safety signals in a vulnerable population. The results of this protocol may ultimately help improve medication safety.
Contexte: Des problèmes d’innocuité sont détectés dans environ un tiers des médicaments d’ordonnance au cours des années qui suivent leur approbation par l’organisme de réglementation. Les personnes âgées, en particulier celles qui sont atteintes d’insuffisance rénale chronique, sont particulièrement exposées aux effets indésirables des médicaments d’ordonnance. Ce protocole décrit une nouvelle approche qui, à partir des données administratives du système de santé, pourrait permettre d’identifier plus efficacement les signaux crédibles sur la sécurité des médicaments.
Objectif: Utiliser l’informatique à haut débit et l’automatisation pour mener plus de 700 études de cohorte sur l’innocuité des médicaments chez les adultes âgés résidant en Ontario (Canada). Chaque étude comparera 74 résultats aigus (30 jours) chez des patients qui commencent un nouveau médicament sur ordonnance (nouveaux utilisateurs) à ceux d’un groupe de non-utilisateurs avec des caractéristiques de santé initiales similaires. Les risques seront évalués par strates de la fonction rénale initiale.
Cadre et type d’étude: Études populationnelles de cohortes de nouveaux utilisateurs de médicaments menées à l’aide des bases de données administratives couplées du système de santé ontarien (Canada). Période étudiée: du 1er janvier 2008 au 1er mars 2020. Population source: les Ontariens de 66 ans ou plus ayant rempli au moins une ordonnance pour patient non hospitalisé par l’entremise du Program de médicaments de l’Ontario (PMO) pendant la période de l’étude (tous les résidents de la province bénéficient d’un système de soins de santé universel; les personnes âgées de 65 ans et plus bénéficient d’une couverture universelle des médicaments d’ordonnance par l’intermédiaire du PMO).
Sujets: Nous avons identifié 3,2 millions d’adultes âgés dans la population source au cours de la période d’étude et constitué plus de 700 cohortes de médicaments, chacune contenant des groupes mutuellement exclusifs de nouveaux utilisateurs et de non-utilisateurs. Les non-utilisateurs se sont vu attribuer au hasard des dates d’entrée dans la cohorte qui suivaient les dates de début d’ordonnance des nouveaux utilisateurs. Les critères d’admissibilité étaient d’avoir une mesure initiale du débit de filtration glomérulaire estimé [DFGe] dans les 12 mois précédant la date d’entrée dans la cohorte (dans le groupe des nouveaux utilisateurs, le délai médian était de 71 jours avant l’entrée dans la cohorte), ne pas suivre de dialyze chronique, ne pas avoir eu de greffe rénale et n’avoir jamais eu de prescription d’un médicament de la même sous-classe que le médicament à l’étude. Les nouveaux utilisateurs et les non-utilisateurs seront jumelés selon environ 400 caractéristiques de santé initiales à l’aide de la probabilité inverse de traitement pondérée selon les scores de propension dans les trois strates de mesure du DFGe initial: ≥60 ml/min/1,73 m2; 45 à <60 ml/min/1,73 m2 et <45 ml/min/1,73 m2.
Résultats: Nous comparerons les groupes de nouveaux utilisateurs et de non-utilisateurs selon 74 critères de jugement cliniquement pertinents (17 critères composites et 57 critères individuels) pendant les 30 jours suivant l’entrée dans la cohorte. Une approche prédéfinie a permis de déterminer ces 74 résultats.
Plan d’analyze statistique: Dans chaque cohorte, nous calculerons les différences de risque (par régression de Poisson) et les rapports de risque (par régression binomiale) pondérés pour chaque strate de DFGe. Les interactions additives et multiplicatives par catégorie de DFGe seront examinées. Les associations médicaments-résultats répondant à des critères prédéfinis (signaux identifiés) seront examinées plus avant dans des analyses supplémentaires (survie, exposition à des témoins négatifs, analyses de la valeur E, etc.) et des visualizations.
Résultats: Dans les cohortes initiales de médicaments, les médianes sont de 6 120 nouveaux utilisateurs (intervalle interquartile de 1 469 à 38 839) et de 1 088 301 non-utilisateurs (intervalle interquartile de 751 697 à 1 267 009). Les médicaments comptant le plus grand nombre de nouveaux utilisateurs sont le trihydrate d’amoxicilline (n = 1 000 032), la céfalexine (n = 571 566), l’acétaminophène sur ordonnance (n = 571 563) et la ciprofloxacine (n = 504 374). De 19 à 29 % des nouveaux utilisateurs dans ces cohortes présentaient un DFGe < 60 ml/min/1.73 m2.
Limites: Malgré l’utilization de techniques robustes pour équilibrer les indicateurs de base et pour contrôler le risque de confusion par indication, il pourrait subsister des facteurs de confusion résiduels. Seuls les résultats aigus (30 jours) seront examinés. Nos sources de données ne comprennent pas les médicaments sans ordonnance (en vente libre) ni les médicaments prescrits dans les hôpitaux, et n’incluent pas l’utilization de médicaments sur ordonnance en ambulatoire chez les enfants ou les adultes de moins de 65 ans.
Conclusion: Cette approche accélérée pour la réalisation d’études d’innocuité des médicaments après leur mise en marché a le potentiel de détecter efficacement les effets indésirables de ces médicaments dans une population vulnérable. Les résultats de ce protocole serviront à améliorer l’innocuité des médicaments.
Keywords: adverse drug events; automation; chronic kidney disease; drug; drug safety; high-throughput computing; machine learning; medication; pharmaco-epidemiology; pharmaco-informatics; pharmacovigilance; postmarket drug surveillance; real-world data.
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