Objective: To evaluate the efficacy and safety of the anti-CD20 monoclonal antibody divozilimab (DIV) used as an intravenous infusion at a dose of 500 mg every 24 weeks during 100 weeks for the treatment of patients with multiple sclerosis (MS), including relapsing-remitting multiple sclerosis (RRMS) and secondary progressive MS (SPMS) with relapses.
Material and methods: The multicenter, randomized, double-blind and double-masked phase III clinical trial (CT) BCD-132-4/MIRANTIBUS (NCT05385744) included 338 adult patients with MS distributed in a 1:1 ratio into two groups: DIV 500 mg and teriflunomide (TRF) 14 mg. After screening, subjects were included in the main CT period, which consisted of two cycles of therapy over 48 weeks, then entered an additional period from weeks 49 to 100, which included three cycles of therapy. The efficacy was assessed based on the results of brain MRI and registration of data on relapses.
Results: 308 subjects completed 5 therapy cycles according to the study protocol. An analysis of the effectiveness of DIV therapy over 2 years showed a persistent suppression of MRI and clinical activity of the disease in comparison with TRF, which was confirmed by all the studied MRI indicators (including CUA; total number of gadolinium-enhancing (GdE) lesions on T1-weighted scans ; number of new or enlarged lesions on T2-weighted scans; lesions volume change on T2-weighted scans; change in the volume of hypointense lesions on T1-weighted scans). The use of DIV was associated with a statistically significant decrease in ARR compared to TRF (p=0.0001). The ARR in the DIV group was 0.057, in the TRF group - 0.164 with 95% confidential interval for the frequency ratio [0.202; 0.593]. The incidence of GdE lesions on T1-weighted scans in the DIV group was significantly lower than in the TRF group. The average number of such lesions was 0.0±0.08 and 1.0±4.46 in the DIV and TRF groups, respectively (p<0.0001). Progression of EDSS was detected in 18 (10.7%) and 36 (21.3%) patients in the DIV and TRF groups, respectively (p=0.0075). The proportion of patients with relapses was 11.2% (n=19) in the DIV group and 23.1% (n=39) in the TRF group (p=0.0039). In the subpopulation of patients with SPMS, no cases of increase in EDSS were detected, and not a single case of exacerbation was recorded over 2 years of using DIV. Also, DIV has shown a favorable safety profile. Among the adverse reactions (AR), infusion reactions and laboratory abnormalities, such as a decrease in the number of leukocytes, neutrophils, and lymphocytes, were most often recorded. Identified AR were expected, had mild to moderate severity, and resolved without any negative consequences.
Conclusion: The results of the BCD-132-4/MIRANTIBUS CT indicate a high sustained efficacy and safety of long-term use of DIV in comparison with TRF during 2 years of therapy.
Цель исследования: Оценить показатели эффективности и безопасности анти-B-клеточного препарата дивозилимаб (ДИВ), используемого в виде внутривенных инфузий в дозе 500 мг каждые 24 нед в течение 100 нед терапии для лечения пациентов с рассеянным склерозом (РС) с обострениями (РСО), включая ремиттирующий РС (РРС) и вторично-прогрессирующий РС (ВПРС) с обострениями.
Материал и методы: Проведено многоцентровое рандомизированное двойное слепое и двойное маскированное клиническое исследование (КИ) 3-й фазы BCD-132-4/MIRANTIBUS (NCT05385744), включавшее 338 взрослых пациентов с РСО, распределенных в соотношении 1:1 в две группы: ДИВ 500 мг и терифлуномид (ТРФ) 14 мг. После скринингового обследования пациенты включались в основной период КИ, состоявший из двух циклов терапии в течение 48 нед, затем переходили в дополнительный период с 49 по 100 нед, включавший три цикла терапии. Эффективность терапии оценивалась на основании результатов МРТ головного мозга, регистрации данных об обострениях РС.
Результаты: Триста восемь пациентов прошли 5 циклов терапии в соответствии с протоколом исследования. Анализ эффективности за 2 года терапии ДИВ показал стойкое подавление клинической и МРТ-активности заболевания в сравнении с ТРФ, что подтверждено всеми изученными показателями МРТ (в том числе CUA; общее количество T1 Gd+ очагов; количество новых или увеличившихся очагов в T2-режиме; изменение объема очагов в T2-режиме; изменение объема гипоинтенсивных очагов в T1-режиме). Применение ДИВ было ассоциировано со статистически значимым снижением среднегодовой частоты обострений (СЧО) в сравнении с группой ТРФ (p=0,0001). СЧО в группе ДИВ составила 0,057, в группе ТРФ — 0,164 с 95% ДИ для отношения частот [0,202; 0,5930]. Частота возникновения очагов, накапливающих контраст в T1-режиме в группе ДИВ была значимо ниже, чем в группе ТРФ. Среднее количество таких очагов составило 0,0±0,08 и 1,0±4,46 в группах ДИВ и ТРФ соответственно (p<0,0001). Прогрессирование по EDSS было выявлено у 18 (10,7%) и 36 (21,3%) пациентов в группах ДИВ и ТРФ соответственно (p=0,0075). Доля пациентов с обострениями составила 11,2% (n=19) в группе ДИВ и 23,1% (n=39) в группе ТРФ (p=0,0039). В субпопуляции пациентов с ВПРС не выявлено случаев нарастания EDSS, а также не было ни одного случая обострения за 2 года использования ДИВ. Также ДИВ показал благоприятный профиль безопасности. Среди нежелательных реакций (НР) наиболее часто регистрировались инфузионные реакции и отклонения лабораторных показателей от нормы, такие как снижение количества лейкоцитов, нейтрофилов, лимфоцитов. Выявленные НР были ожидаемыми, имели легкую и умеренную степень тяжести и разрешились без негативных последствий.
Заключение: Результаты КИ BCD-132-4/MIRANTIBUS указывают на высокую стойкую эффективность и безопасность долгосрочного использования ДИВ в сравнении с ТРФ в течение 2 лет терапии.
Keywords: B-lymphocytes; anti-CD20 monoclonal antibody; divozilimab; long-term results; multiple sclerosis.