Rationale: Alport Syndrome (AS) is a progressive genetic condition characterized by chronic kidney disease (CKD), hearing loss, and eye abnormalities. It is caused by mutations in the genes COL4A3, COL4A4, and COL4A5. Heterozygous mutations in COL4A4 and COL4A3 cause autosomal dominant Alport Syndrome (ADAS), and a spectrum of phenotypes ranging from asymptomatic hematuria to CKD, with variable extra-renal features. In the past, heterozygous mutations in these genes were thought to be benign, however recent studies show that about 30% of patients can progress to CKD, and 15% can progress to end stage kidney disease (ESKD).
Presenting concerns: We present a case of a woman who was noted to have microscopic hematuria pre-living kidney donation. Genetic testing revealed a heterozygous variant of uncertain significance (VUS) in the COL4A4 gene. VUSs are medically nonactionable findings and data show that VUSs can be detected in 41% of all patients who undergo clinical genetic testing. VUSs frustrate clinicians and patients alike. Although they cannot be used in medical decision-making, data suggest that reanalysis can result in the reclassification of a VUS over time.
Diagnosis: Post-donation, the index patient had a higher than anticipated rise in serum creatinine, raising a concern for possible intrinsic kidney disease. Kidney biopsy was deemed high risk in the setting of a unilateral kidney thereby limiting possible diagnostic intervention to determine the cause of disease.
Intervention: Re-evaluation of prior genetic testing results and reassessment of the previously identified VUS in COL4A4 was performed 5-years post-donation. These analyses, along with the addition of new phenotypic data and extended pedigree data, resulted in the reclassification of the previously identified VUS to a likely pathogenic variant.
Outcomes: This case demonstrates the importance of structured, periodic re-evaluation of genetic testing results. With the ever-changing landscape of genetics in medicine, the interpretation of a VUS can be dynamic and therefore warrant caution in living kidney donor evaluations. Studies have shown that about 10% of VUSs can be upgraded to a pathogenic classification after an 18- to 36-month interval. Structured re-evaluation of genomic testing results has not yet been integrated into clinical practice and poses a unique challenge in living kidney donation.
Novel findings: This case report highlights the variability of the ADAS phenotype caused by pathogenic heterozygous variants in the type 4 collagen genes. It supports the nomenclature change from a benign hematuria phenotype to ADAS, particularly when additional risk factors such as proteinuria, focal segmental glomerulosclerosis or glomerular basement membrane changes on kidney biopsy are present, or as in this case, evidence of disease in other family members.
Justification: Le syndrome d’Alport (SA) est une maladie génétique progressive caractérisée par une insuffisance rénale chronique (IRC), une perte auditive et des anomalies oculaires. La maladie est causée par des mutations dans les gènes COL4A3, COL4A4 et COL4A5. Des mutations hétérozygotes dans les gènes COL4A4 et COL4A3 provoquent le syndrome d’Alport autosomique dominant (SAAD) et un specter de phénotypes allant de l’hématurie asymptomatique à l’IRC, avec des caractéristiques extrarénales variables. Dans le passé, les mutations hétérozygotes de ces gènes étaient considérées comme bénignes, mais des études récentes montrent qu’environ 30 % des patients peuvent progresser vers l’IRC et 15 % vers l’insuffisance rénale terminale (IRT).
Présentation du cas: Nous présentons le cas d’une femme chez qui on avait observé une hématurie microscopique avant un don vivant de rein. Les tests génétiques ont révélé un variant hétérozygote de signification incertaine dans le gène COL4A4. Les variants de signification incertaine (VSI) sont des résultats qui ne peuvent être utilisés médicalement et les données montrent qu’ils peuvent être détectés chez 41 % des patients qui subissent des tests génétiques cliniques. Les VSI sont frustrants tant pour les cliniciens que pour les patients. Bien qu’ils ne puissent pas être utilisés dans la prise de décisions médicales, les données suggèrent que leur réanalyse pourrait entraîner leur reclassification au fil du temps.
Diagnostic: Après le don, ce cas index a présenté une élévation de la créatinine sérique plus importante que prévu, ce qui a soulevé une préoccupation quant à la présence d’une néphropathie intrinsèque. La biopsie rénale a été jugée à haut risque dans le contexte de rein unilatéral, ce qui a limité la possible intervention diagnostique pour déterminer la cause de la maladie.
Intervention: La réévaluation des résultats des tests génétiques antérieurs et du VSI précédemment identifié dans COL4A4 a été réalisée 5 ans après le don. Ces analyses, ainsi que l’ajout de nouvelles données phénotypiques et de données généalogiques étendues, ont abouti à la reclassification du VSI précédemment identifié en variant probablement pathogène.
Résultats: Ce cas illustre l’importance de réévaluer de façon structurée et périodique les résultats des tests génétiques. La génétique étant en constante évolution en médecine, l’interprétation d’un VSI peut être dynamique et, ainsi, justifier la prudence dans les évaluations des donneurs de reins vivants. Des études ont montré qu’environ 10 % des VSI peuvent être reclassés comme pathogènes après 18 à 36 mois. La réévaluation structurée des résultats des tests génomiques, qui n’a pas encore été intégrée dans la pratique clinique, pose un défi unique dans le contexte d’un don vivant de reins.
Principales observations: Ce rapport de cas met en évidence la variabilité du phénotype du SAAD causé par des variants hétérozygotes pathogènes dans les gènes du collagène de type 4. Il soutient un changement de nomenclature du phénotype d’hématurie bénigne en SAAD, en particulier en présence de facteurs de risque supplémentaires tels que la protéinurie et la glomérulosclérose segmentaire et focale, de modifications de la membrane basale glomérulaire sur la biopsie rénale ou, comme dans ce cas, de preuves de la maladie chez d’autres membres de la famille.
Keywords: Alport disease; Alport syndrome; COL4A4; chronic kidney disease (CKD); genetic kidney disease; genetic testing; living-kidney donor; reclassification variants of uncertain significance.
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