Objectives: Treatment-emergent sexual dysfunction is frequently reported by individuals with major depressive disorder (MDD) on antidepressants, which negatively impacts treatment adherence and efficacy. We investigated the association of polymorphisms in pharmacokinetic genes encoding cytochrome-P450 drug-metabolizing enzymes, CYP2C19 and CYP2D6, and the transmembrane efflux pump, P-glycoprotein (i.e., ABCB1), on treatment-emergent changes in sexual function (SF) and sexual satisfaction (SS) in the Canadian Biomarker Integration Network in Depression 1 (CAN-BIND-1) sample.
Methods: A total of 178 adults with MDD received treatment with escitalopram (ESC) from weeks 0-8 (Phase I). At week 8, nonresponders were augmented with aripiprazole (ARI) (i.e., ESC + ARI, n = 91), while responders continued ESC (i.e., ESC-Only, n = 80) from weeks 8-16 (Phase II). SF and SS were evaluated using the sex effects (SexFX) scale at weeks 0, 8, and 16. We assessed the primary outcomes, SF and SS change for weeks 0-8 and 8-16, using repeated measures mixed-effects models.
Results: In ESC-Only, CYP2C19 intermediate metabolizer (IM) + poor metabolizers (PMs) showed treatment-related improvements in sexual arousal, a subdomain of SF, from weeks 8-16, relative to CYP2C19 normal metabolizers (NMs) who showed a decline, F(2,54) = 8.00, p < 0.001, q = 0.048. Specifically, CYP2C19 IM + PMs reported less difficulty with having and sustaining vaginal lubrication in females and erection in males, compared to NMs. Furthermore, ESC-Only females with higher concentrations of ESC metabolite, S-desmethylcitalopram (S-DCT), and S-DCT/ESC ratio in serum demonstrated more decline in SF (r = -0.42, p = 0.004, q = 0.034) and SS (r = -0.43, p = 0.003, q = 0.034), respectively, which was not observed in males. ESC-Only females also demonstrated a trend for a correlation between S-DCT and sexual arousal change in the same direction (r = -0.39, p = 0.009, q = 0.052).
Conclusions: CYP2C19 metabolizer phenotypes may be influencing changes in sexual arousal related to ESC monotherapy. Thus, preemptive genotyping of CYP2C19 may help to guide selection of treatment that circumvents selective serotonin reuptake inhibitor-related sexual dysfunction thereby improving outcomes for patients. Additionally, further research is warranted to clarify the role of S-DCT in the mechanisms underlying ESC-related changes in SF and SS. This CAN-BIND-1 study was registered on clinicaltrials.gov (Identifier: NCT01655706) on 27 July 2012.
Objectifs: La dysfonction sexuelle apparue pendant le traitement est fréquemment déclarée par les personnes souffrant de trouble dépressif majeur (TDM) sur les antidépresseurs, qui ont des effets négatifs sur l’observance et l’efficacité du traitement. Nous avons investigué l’association des polymorphismes dans les gènes pharmacocinétiques codant pour les enzymes métabolisant les médicaments du cytochrome-P450, CYP2C19 et CYP2D6, et la pompe d'efflux transmembranaire, la glycoprotéine P (c'est-à-dire ABCB1), sur les modifications de la fonction sexuelle (FS) et de la satisfaction (SS) liées au traitement dans l'échantillon CAN-BIND-1.
Méthodes: 178 adultes souffrant de TDM ont reçu un traitement d’escitalopram (ESC) à compter des semaines 0–8 (Phase I). À la semaine 8, les nonrépondants ont été augmentés par aripiprazole (c.-à-d., ESC + ARI, n = 91), tandis que les répondants ont continué ESC (c.-à-d., ESC-seulement, n = 80) pendant les semaines 8–16 (Phase II). FS et SS ont été évaluées à l’aide de l’échelle SexFX aux semaines 0, 8, et 16. Nous avons évalué les premiers résultats, le changement de FS et SS pour les semaines 0–8 et 8–16, à l’aide des modèles à effets mixtes à mesures répétées.
Résultats: Dans ESC-seulement, les CYP2C19 IM + PM ont montré des améliorations liées au traitement en termes d'excitation sexuelle, un sous-domaine de FS, des semaines 8–16, relativement aux NM du CYP2C19 qui ont montré un déclin, F(2,54) = 8,00, p < 0,001, q = 0.048. Spécifiquement, les CYP2C19 IM + PMs ont rapporté moins de difficulté à avoir et garder une lubrification vaginale chez les femmes et une érection chez les hommes, comparé aux NM. En outre, les femmes à ESC-seulement avec des concentrations plus élevées de métabolite ESC, S- desméthylcitalopram (S-DCT) et le rapport S-DCT/ESC dans le sérum ont démontré plus de déclin dans la FS (r = −0,42, p = 0,004, q = 0,034) et SS (r = −0,43, p = 0,003, q = 0,034), respectivement, ce qui n’a pas été observé chez les hommes. Les femmes ESC-seulement ont aussi démontré une tendance à la corrélation entre S-DCT et un changement d’excitation sexuelle dans la même direction (r = −0,39, p = 0,009, q = 0,052).
Conclusions: Les phénotypes des métaboliseurs du CYP2C19 peuvent influencer les changements d’excitation sexuelle liés à la monothérapie ESC. Ainsi, le génotypage préventif de CYP2C19 peut aider à guider la sélection du traitement qui contourne la dysfonction sexuelle liée à SSRI, ce qui améliore de cette manière les résultats pour les patients. En outre, des recherches supplémentaires sont nécessaires pour clarifier le rôle de S-DCT dans les mécanismes sous-jacents des changements liés à ESC dans la FS et SS.
Keywords: ABCB1; Antidepressants; CYP2C19; CYP2D6; adverse events; aripiprazole; depression; escitalopram; pharmacogenetics; sexual dysfunction.