Objective: To identify the role of changes in the expression of inflammation-related genes in cerebral microangiopathy/cerebral small vessel disease (cSVD).
Material and methods: Forty-four cSVD patients (mean age 61.4±9.2) and 11 controls (mean age 57.3±9.7) were studied. Gene expression was assessed on an individual NanoString nCounter panel of 58 inflammation-related genes and 4 reference genes. A set of genes was generated based on converging results of complete genome-wide association studies (GWAS) in cSVD and Alzheimer's disease (AD) and circulating markers associated with vascular wall and Brain lesions in cSVD. RNA was isolated from blood leukocytes and analyzed with the nCounter Analysis System, followed by analysis in nSolver 4.0. Results were verified by real-time PCR.
Results: CSVD patients had a significant decrease in BIN1 (log2FC=-1.272; p=0.039) and VEGFA (log2FC=-1.441; p=0.038) expression compared to controls, which showed predictive ability for cSVD. The cut-off for BIN1 expression was 5.76 a.u. (sensitivity 73%; specificity 75%) and the cut-off for VEGFA expression was 9.27 a.u. (sensitivity 64%; specificity 86%). Reduced expression of VEGFA (p=0.011), VEGFC (p=0.017), CD2AP (p=0.044) was associated with cognitive impairment (CI). There was a significant direct correlation between VEGFC expression and the scores on the Montreal Cognitive Assessment test and between BIN1 and VEGFC expression and delayed memory.
Conclusion: The possible prediction of cSVD by reduced expression levels of BIN1, VEGFA and the association of clinically significant CI with reduced VEGFA and VEGFC expression indicate their importance in the development and progression of the disease. The established importance of these genes in the pathogenesis of AD suggests that similar changes in their expression profile in cSVD may be one of the conditions for the comorbidity of the two pathologies.
Цель исследования: Уточнить роль изменения экспрессии генов, ассоциированных с воспалением, при церебральной микроангиопатии (ЦМА).
Материал и методы: Обследованы 44 пациента с ЦМА (средний возраст 61,4±9,2 года) и 11 добровольцев (средний возраст 57,3±9,7 года). Экспрессия генов оценивалась на индивидуальной панели NanoString nCounter из 58 генов, ассоциированных с воспалением, и 4 эталонных генов. Набор генов сформирован на основе конвергирующих результатов полногеномных исследований ассоциаций (GWAS) при ЦМА и болезни Альцгеймера и циркулирующих маркеров, ассоциированных с поражением сосудистой стенки и мозга при ЦМА. РНК выделяли из лейкоцитов крови и анализировали с помощью nCounter Analysis System, последующий анализ проводили в nSolver 4.0. Результаты проверяли методом ПЦР в режиме реального времени.
Результаты: Пациенты с ЦМА по сравнению с контролем имели значимое снижение экспрессии BIN1 (log2FC=–1,272; p=0,039) и VEGFA (log2FC=–1,441; p=0,038), которые показали предиктивную способность в отношении ЦМА. Пороговое значение экспрессии BIN1 5,76 у.е. (чувствительность 73%, специфичность 75%), VEGFA 9,27 у.е. (чувствительность 64%, специфичность 86%). Снижение экспрессии VEGFA (p=0,011), VEGFC (p=0,017), CD2AP (p=0,044) было связано с клинически выраженными когнитивными расстройствами. Выявлена значимая прямая корреляционная связь результата тестирования по Монреальской шкале оценки когнитивных функций с экспрессией VEGFC; теста отсроченного запоминания — с экспрессией BIN1 и VEGFC.
Заключение: Возможность предикции развития ЦМА по сниженному уровню экспрессии BIN1, VEGFA и связь клинически значимых когнитивных расстройств со снижением VEGFA и VEGFC указывают на их значение в развитии и прогрессировании заболевания. Установленная значимость данных генов в патогенезе болезни Альцгеймера указывает на то, что сходные изменения профиля их экспрессии при ЦМА могут быть одним из условий коморбидности двух патологий.
Keywords: Alzheimer’s disease; cerebral microangiopathy; gene expression; genome-wide association study; inflammation; small vessel disease.