Background: Cancer of ovarian, fallopian tube and peritoneal origin, referred to collectively as ovarian cancer, is the eighth most common cancer in women and is often diagnosed at an advanced stage. Women with relapsed epithelial ovarian cancer (EOC) are less well and have a limited life expectancy, therefore maintaining quality of life with effective symptom control is an important aim of treatment. However, the unwanted effects of chemotherapy agents may be severe, and optimal treatment regimens are unclear. Pegylated liposomal doxorubicin (PLD), which contains a cytotoxic drug called doxorubicin hydrochloride, is one of several treatment modalities that may be considered for treatment of relapsed EOCs. This is an update of the original Cochrane Review which was published in Issue 7, 2013.
Objectives: To evaluate the efficacy and safety of PLD, with or without other anti-cancer drugs, in women with relapsed high grade epithelial ovarian cancer (EOC).
Search methods: We searched CENTRAL, MEDLINE (via Ovid) and Embase (via Ovid) from 1990 to January 2022. We also searched online registers of clinical trials, abstracts of scientific meetings and reference lists of included studies.
Selection criteria: We included randomised controlled trials (RCTs) that evaluated PLD in women diagnosed with relapsed epithelial ovarian cancer.
Data collection and analysis: Two review authors independently extracted data to a pre-designed data collection form and assessed the risk of bias according to the Cochrane Handbook for Systematic Reviews of Interventions guidelines. Where possible, we pooled collected data in meta-analyses.
Main results: This is an update of a previous review with 12 additional studies, so this updated review includes a total of 26 RCTs with 8277 participants that evaluated the effects of PLD alone or in combination with other drugs in recurrent EOC: seven in platinum-sensitive disease (2872 participants); 11 in platinum-resistant disease (3246 participants); and eight that recruited individuals regardless of platinum sensitivity status (2079 participants). The certainty of the evidence was assessed for the three most clinically relevant comparisons out of eight comparisons identified in the included RCTs. Recurrent platinum-sensitive EOC PLD with conventional chemotherapy agent compared to alternative combination chemotherapy likely results in little to no difference in overall survival (OS) (hazard ratio (HR) 0.93, 95% confidence interval (CI) 0.83 to 1.04; 5 studies, 2006 participants; moderate-certainty evidence) but likely increases progression-free survival (PFS) (HR 0.81, 95% CI 0.74 to 0.89; 5 studies, 2006 participants; moderate-certainty evidence). The combination may slightly improve quality of life at three months post-randomisation, measured using European Organisation for Research and Treatment of Cancer Quality of Life Questionnaire C30 (mean difference 4.80, 95% CI 0.92 to 8.68; 1 study, 608 participants; low-certainty evidence), but this may not represent a clinically meaningful difference. PLD in combination with another chemotherapy agent compared to alternative combination chemotherapy likely results in little to no difference in the rate of overall severe adverse events (grade ≥ 3) (risk ratio (RR) 1.11, 95% CI 0.95 to 1.30; 2 studies, 834 participants; moderate-certainty evidence). PLD with chemotherapy likely increases anaemia (grade ≥ 3) (RR 1.37, 95% CI 1.02 to 1.85; 5 studies, 1961 participants; moderate-certainty evidence). The evidence is very uncertain about the effect of PLD with conventional chemotherapy on hand-foot syndrome (HFS)(grade ≥ 3) (RR 4.01, 95% CI 1.00 to 16.01; 2 studies, 1028 participants; very low-certainty evidence) and neurological events (grade ≥ 3) (RR 0.38, 95% CI 0.20 to 0.74; 4 studies, 1900 participants; very low-certainty evidence). Recurrent platinum-resistant EOC PLD alone compared to another conventional chemotherapy likely results in little to no difference in OS (HR 0.96, 95% CI 0.77 to 1.19; 6 studies, 1995 participants; moderate-certainty evidence). The evidence is very uncertain about the effect of PLD on PFS (HR 0.94, 95% CI 0.85 to 1.04; 4 studies, 1803 participants; very low-certainty evidence), overall severe adverse events (grade ≥ 3) (RR ranged from 0.61 to 0.97; 2 studies, 964 participants; very low-certainty evidence), anaemia (grade ≥ 3) (RR ranged from 0.19 to 0.82; 5 studies, 1968 participants; very low-certainty evidence), HFS (grade ≥ 3) (RR ranged from 15.19 to 109.15; 6 studies, 2184 participants; very low-certainty evidence), and the rate of neurological events (grade ≥ 3)(RR ranged from 0.08 to 3.09; 3 studies, 1222 participants; very low-certainty evidence). PLD with conventional chemotherapy compared to PLD alone likely results in little to no difference in OS (HR 0.92, 95% CI 0.70 to 1.21; 1 study, 242 participants; moderate-certainty evidence) and it may result in little to no difference in PFS (HR 0.94, 95% CI 0.73 to 1.22; 2 studies, 353 participants; low-certainty evidence). The combination likely increases overall severe adverse events (grade ≥ 3) (RR 2.48, 95% CI 1.98 to 3.09; 1 study, 663 participants; moderate-certainty evidence) and anaemia (grade ≥ 3) (RR 2.38, 95% CI 1.46 to 3.87; 2 studies, 785 participants; moderate-certainty evidence), but likely results in a large reduction in HFS (grade ≥ 3) (RR 0.24, 95% CI 0.14 to 0.40; 2 studies, 785 participants; moderate-certainty evidence). It may result in little to no difference in neurological events (grade ≥ 3) (RR 1.40, 95% CI 0.85 to 2.31; 1 study, 663 participants; low-certainty evidence).
Authors' conclusions: In platinum-sensitive relapsed EOC, including PLD in a combination chemotherapy regimen probably makes little to no difference in OS compared to other combinations, but likely improves PFS. Choice of chemotherapy will therefore be guided by symptoms from previous chemotherapy and other patient considerations. Single-agent PLD remains a useful agent for platinum-resistant relapsed EOC and choice of agent at relapse will depend on patient factors, e.g. degree of bone marrow suppression or neurotoxicity from previous treatments. Adding another agent to PLD likely increases overall grade ≥ 3 adverse events with little to no improvement in survival outcomes. The limited evidence relating to PLD in combination with other agents in platinum-resistant relapsed EOC does not indicate a benefit, but there is some evidence of increased side effects.
배경: 난소암, 나팔관암, 복막암으로 통칭되는 난소암은 여성에서 8번째로 흔한 암이며 종종 진행된 단계에서 진단된다. 재발된 상피성 난소암(EOC) 여성은 건강 상태가 좋지 않고 기대 수명이 제한되어 있으므로 효과적인 증상 조절로 삶의 질을 유지하는 것이 치료의 중요한 목표이다. 그러나 화학요법제의 원치 않는 효과는 심각할 수 있으며 최적의 치료 요법은 불분명하다. doxorubicin hydrochloride라고 불리는 세포 독성 약물을 포함하는 Pegylated liposomal doxorubicin(PLD)은 재발된 EOC의 치료를 위해 고려할 수 있는 여러 치료 양식 중 하나이다. 이것은 2013년 7호에 게시된 원래 Cochrane Review의 업데이트이다. 목적: 재발한 고도 상피성 난소암(EOC)이 있는 여성에서 다른 항암제와 병용하거나 병용하지 않는 PLD의 효능과 안전성을 평가한다. 검색 전략: 1990년부터 2022년 1월까지 CENTRAL, MEDLINE(Ovid를 통해) 및 Embase(Ovid를 통해)를 검색했다. 또한 온라인 임상 시험 등록부, 과학 회의 초록 및 포함된 연구의 참조 목록을 검색했다. 선정 기준: 재발성 상피성 난소암으로 진단받은 여성에서 PLD를 평가한 무작위 대조 시험(RCT)을 포함했다. 자료 수집 및 분석: 2명의 검토 저자가 사전 설계된 데이터 수집 형식으로 독립적으로 데이터를 추출하고 Cochrane Handbook for Systematic Reviews of Interventions 가이드라인에 따라 비뚤림 위험을 평가했다. 가능한 경우 수집된 데이터를 메타 분석에 통합했다. 주요 결과: 이것은 12개의 추가 연구가 포함된 이전 검토의 업데이트이므로 이 업데이트된 검토에는 재발성 EOC에서 PLD 단독 또는 다른 약물과의 조합의 효과를 평가한 8277명의 참가자가 포함된 총 26개의 RCT가 포함된다: platinum에 민감한 질병에서 7개( 참가자 2872명); platinum 내성 질환 11위(참가자 3,246명); platinum 민감도 상태에 관계없이 개인을 모집한 8명(참가자 2079명). 포함된 RCT에서 확인된 8개의 비교 중 임상적으로 가장 관련성이 높은 3개의 비교에 대해 근거의 확실성을 평가했다. platinum에 민감한 EOC 재발 기존 화학요법제를 사용한 PLD는 대체 병용 화학요법과 비교하여 전체 생존(OS)에 거의 또는 전혀 차이가 없을 가능성이 높다(위험비(HR) 0.93, 95% 신뢰 구간(CI) 0.83~1.04, 5개 연구, 2006년 참가자, 중간‐ 근거 확실성) 그러나 무진행 생존(PFS)을 증가시킬 가능성이 있다(HR 0.81, 95% CI 0.74~0.89; 5개 연구, 2006년 참가자; 근거 확실성 중간). 조합은 무작위 배정 후 3개월에 삶의 질을 약간 향상시킬 수 있다. 유럽 암 연구 및 치료 기관 삶의 질 설문지 C30(평균 차이 4.80, 95% CI 0.92 ~ 8.68; 1건의 연구, 608명의 참가자; 낮은 확실성 근거), 그러나 이것은 임상적으로 의미 있는 차이를 나타내지 않을 수 있다. 대체 화학요법과 비교하여 다른 화학요법제와 PLD를 병용하면 전체 중증 이상반응(등급 ≥ 3)(위험비(RR) 1.11, 95% CI 0.95~1.30, 2건의 연구, 834명의 참가자, 중간 정도의 근거 확실성). 화학 요법을 사용한 PLD는 빈혈을 증가시킬 가능성이 높다(등급 ≥ 3)(RR 1.37, 95% CI 1.02 ~ 1.85, 5개 연구, 1961명의 참가자, 근거 확실성 중간). 기존 화학요법을 사용한 PLD가 수족증후군(HFS)(등급 ≥ 3)(RR 4.01, 95% CI 1.00~16.01; 2개 연구, 1028명 참가; 매우 낮은 불확실성 근거)과 신경학적 사건(등급 ≥ 3)(RR 0.38, 95% CI 0.20~0.74; 4, 1900명 참가; 매우 낮은 불확실성 근거)에 대한 영향에 대한 근거는 매우 불확실하다. platinum 내성 EOC 재발 다른 기존 화학 요법과 비교하여 PLD 단독은 OS의 차이가 거의 또는 전혀 없을 가능성이 높다(HR 0.96, 95% CI 0.77 ~ 1.19; 6건의 연구, 1995명의 참가자; 근거 확실성 중간). PFS에 대한 PLD의 효과(HR 0.94, 95% CI 0.85 ~ 1.04; 4건의 연구, 1803명의 참가자; 매우 낮은 근거 확실성), 전반적인 심각한 부작용(등급 ≥ 3)(RR 범위는 0.61 ~ 0.97; 2개의 연구, 964명의 참가자; 매우 낮은 근거 확실성), 빈혈(등급 ≥ 3)(RR 범위는 0.19에서 0.82까지; 5개의 연구, 1968명의 참가자; 매우 낮은 근거 확실성), HFS(등급 ≥ 3) ( RR 범위는 15.19~109.15, 6건의 연구, 2184명의 참여자, 매우 낮은 근거 확실성) 및 신경학적 사건의 비율(등급 ≥ 3)(RR의 범위는 0.08~3.09, 3건의 연구, 1222명의 참여자, 매우 낮은 근거 확실성)에 대한 근거는 매우 불확실하다. PLD 단독과 비교하여 기존 화학 요법을 사용한 PLD는 OS의 차이가 거의 또는 전혀 없을 가능성이 높으며(HR 0.92, 95% CI 0.70 ~ 1.21; 1건의 연구, 242명의 참가자, 근거 확실성 중간) PFS의 차이가 거의 또는 전혀 없을 수 있다. (HR 0.94, 95% CI 0.73 ~ 1.22, 2건의 연구, 353명의 참가자, 근거 확실성 낮음). 이 조합은 전반적인 심각한 부작용(등급 ≥ 3)(RR 2.48, 95% CI 1.98~3.09; 1건의 연구, 663명의 참가자, 근거 확실성 중간) 및 빈혈(등급 ≥ 3)(RR 2.38, 95% CI 1.46~3.87, 2개 연구, 785명 참가자, 근거 확실성 중간)을 증가시킬 가능성이 있지만, HFS(등급 ≥ 3)(RR 0.24, 95% CI 0.14 ~ 0.40, 2개 연구, 785명 참가자, 중간 확실성 근거)가 크게 감소할 가능성이 있다. 신경학적 사건(등급 ≥ 3)(RR 1.40, 95% CI 0.85~2.31; 1건의 연구, 663명의 참가자; 낮은 확실성 근거)의 결과 차이가 거의 또는 전혀 없을 수 있다. 연구진 결론: platinum 민감성 재발 EOC에서 병용 화학요법 요법에 PLD를 포함하는 것은 아마도 다른 병용과 비교하여 OS의 차이가 거의 또는 전혀 없지만 PFS를 개선할 가능성이 있다. 따라서 화학 요법의 선택은 이전 화학 요법의 증상 및 기타 환자 고려 사항에 따라 결정된다. 단일 제제 PLD는 platinum 내성 재발 EOC에 유용한 제제로 남아 있으며 재발 시 제제 선택은 이전 치료의 골수 억제 또는 신경 독성 정도와 같은 환자 요인에 따라 달라진다. PLD에 다른 제제를 추가하면 생존 결과가 거의 또는 전혀 개선되지 않고 전체 등급 ≥ 3 이상 반응이 증가할 가능성이 높다. platinum 내성 재발 EOC에서 다른 약제와 함께 PLD와 관련된 제한된 근거는 이점을 나타내지 않지만 증가된 부작용에 대한 일부 근거가 있다.
Trial registration: ClinicalTrials.gov NCT04348032 NCT00102973 NCT00350948 NCT01991210 NCT00538603 NCT00262990 NCT02421588 NCT02580058 NCT00628251 NCT00635193 NCT01666444 NCT01846611 NCT00191607 NCT01840943 NCT00113607 NCT00722592 NCT00043082 NCT01281254 NCT00976911 NCT01121406.
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