Angiogenesis inhibitors for the treatment of epithelial ovarian cancer

Cochrane Database Syst Rev. 2023 Apr 18;4(4):CD007930. doi: 10.1002/14651858.CD007930.pub3.

Abstract
in English, Spanish

Background: Many women, and other females, with epithelial ovarian cancer (EOC) develop resistance to conventional chemotherapy drugs. Drugs that inhibit angiogenesis (development of new blood vessels), essential for tumour growth, control cancer growth by denying blood supply to tumour nodules.

Objectives: To compare the effectiveness and toxicities of angiogenesis inhibitors for treatment of epithelial ovarian cancer (EOC).

Search methods: We identified randomised controlled trials (RCTs) by searching CENTRAL, MEDLINE and Embase (from 1990 to 30 September 2022). We searched clinical trials registers and contacted investigators of completed and ongoing trials for further information.

Selection criteria: RCTs comparing angiogenesis inhibitors with standard chemotherapy, other types of anti-cancer treatment, other angiogenesis inhibitors with or without other treatments, or placebo/no treatment in a maintenance setting, in women with EOC. DATA COLLECTION AND ANALYSIS: We used standard methodological procedures expected by Cochrane. Our outcomes were overall survival (OS), progression-free survival (PFS), quality of life (QoL), adverse events (grade 3 and above) and hypertension (grade 2 and above).

Main results: We identified 50 studies (14,836 participants) for inclusion (including five studies from the previous version of this review): 13 solely in females with newly-diagnosed EOC and 37 in females with recurrent EOC (nine studies in platinum-sensitive EOC; 19 in platinum-resistant EOC; nine with studies with mixed or unclear platinum sensitivity). The main results are presented below. Newly-diagnosed EOC Bevacizumab, a monoclonal antibody that binds vascular endothelial growth factor (VEGF), given with chemotherapy and continued as maintenance, likely results in little to no difference in OS compared to chemotherapy alone (hazard ratio (HR) 0.97, 95% confidence interval (CI) 0.88 to 1.07; 2 studies, 2776 participants; moderate-certainty evidence). Evidence is very uncertain for PFS (HR 0.82, 95% CI 0.64 to 1.05; 2 studies, 2746 participants; very low-certainty evidence), although the combination results in a slight reduction in global QoL (mean difference (MD) -6.4, 95% CI -8.86 to -3.94; 1 study, 890 participants; high-certainty evidence). The combination likely increases any adverse event (grade ≥ 3) (risk ratio (RR) 1.16, 95% CI 1.07 to 1.26; 1 study, 1485 participants; moderate-certainty evidence) and may result in a large increase in hypertension (grade ≥ 2) (RR 4.27, 95% CI 3.25 to 5.60; 2 studies, 2707 participants; low-certainty evidence). Tyrosine kinase inhibitors (TKIs) to block VEGF receptors (VEGF-R), given with chemotherapy and continued as maintenance, likely result in little to no difference in OS (HR 0.99, 95% CI 0.84 to 1.17; 2 studies, 1451 participants; moderate-certainty evidence) and likely increase PFS slightly (HR 0.88, 95% CI 0.77 to 1.00; 2 studies, 2466 participants; moderate-certainty evidence). The combination likely reduces QoL slightly (MD -1.86, 95% CI -3.46 to -0.26; 1 study, 1340 participants; moderate-certainty evidence), but it increases any adverse event (grade ≥ 3) slightly (RR 1.31, 95% CI 1.11 to 1.55; 1 study, 188 participants; moderate-certainty evidence) and may result in a large increase in hypertension (grade ≥ 3) (RR 6.49, 95% CI 2.02 to 20.87; 1 study, 1352 participants; low-certainty evidence). Recurrent EOC (platinum-sensitive) Moderate-certainty evidence from three studies (with 1564 participants) indicates that bevacizumab with chemotherapy, and continued as maintenance, likely results in little to no difference in OS (HR 0.90, 95% CI 0.79 to 1.02), but likely improves PFS (HR 0.56, 95% CI 0.50 to 0.63) compared to chemotherapy alone. The combination may result in little to no difference in QoL (MD 0.8, 95% CI -2.11 to 3.71; 1 study, 486 participants; low-certainty evidence), but it increases the rate of any adverse event (grade ≥ 3) slightly (RR 1.11, 1.07 to 1.16; 3 studies, 1538 participants; high-certainty evidence). Hypertension (grade ≥ 3) was more common in arms with bevacizumab (RR 5.82, 95% CI 3.84 to 8.83; 3 studies, 1538 participants). TKIs with chemotherapy may result in little to no difference in OS (HR 0.86, 95% CI 0.67 to 1.11; 1 study, 282 participants; low-certainty evidence), likely increase PFS (HR 0.56, 95% CI 0.44 to 0.72; 1 study, 282 participants; moderate-certainty evidence), and may have little to no effect on QoL (MD 6.1, 95% CI -0.96 to 13.16; 1 study, 146 participants; low-certainty evidence). Hypertension (grade ≥ 3) was more common with TKIs (RR 3.32, 95% CI 1.21 to 9.10). Recurrent EOC (platinum-resistant) Bevacizumab with chemotherapy and continued as maintenance increases OS (HR 0.73, 95% CI 0.61 to 0.88; 5 studies, 778 participants; high-certainty evidence) and likely results in a large increase in PFS (HR 0.49, 95% CI 0.42 to 0.58; 5 studies, 778 participants; moderate-certainty evidence). The combination may result in a large increase in hypertension (grade ≥ 2) (RR 3.11, 95% CI 1.83 to 5.27; 2 studies, 436 participants; low-certainty evidence). The rate of bowel fistula/perforation (grade ≥ 2) may be slightly higher with bevacizumab (RR 6.89, 95% CI 0.86 to 55.09; 2 studies, 436 participants). Evidence from eight studies suggest TKIs with chemotherapy likely result in little to no difference in OS (HR 0.85, 95% CI 0.68 to 1.08; 940 participants; moderate-certainty evidence), with low-certainty evidence that it may increase PFS (HR 0.70, 95% CI 0.55 to 0.89; 940 participants), and may result in little to no meaningful difference in QoL (MD ranged from -0.19 at 6 weeks to -3.40 at 4 months). The combination increases any adverse event (grade ≥ 3) slightly (RR 1.23, 95% CI 1.02 to 1.49; 3 studies, 402 participants; high-certainty evidence). The effect on bowel fistula/perforation rates is uncertain (RR 2.74, 95% CI 0.77 to 9.75; 5 studies, 557 participants; very low-certainty evidence).

Authors' conclusions: Bevacizumab likely improves both OS and PFS in platinum-resistant relapsed EOC. In platinum-sensitive relapsed disease, bevacizumab and TKIs probably improve PFS, but may or may not improve OS. The results for TKIs in platinum-resistant relapsed EOC are similar. The effects on OS or PFS in newly-diagnosed EOC are less certain, with a decrease in QoL and increase in adverse events. Overall adverse events and QoL data were more variably reported than were PFS data. There appears to be a role for anti-angiogenesis treatment, but given the additional treatment burden and economic costs of maintenance treatments, benefits and risks of anti-angiogenesis treatments should be carefully considered.

Antecedentes: Muchas mujeres con cáncer de ovario epitelial (COE) desarrollan resistencia a los fármacos de quimioterapia convencional. Los fármacos que inhiben la angiogénesis (desarrollo de vasos sanguíneos de neoformación), esencial para el crecimiento tumoral, controlan el crecimiento del cáncer al impedir el riego sanguíneo a los nódulos tumorales.

Objetivos: Comparar la efectividad y los efectos adversos de los inhibidores de la angiogénesis para el tratamiento del cáncer de ovario epitelial (COE). MÉTODOS DE BÚSQUEDA: Se identificaron ensayos controlados aleatorizados (ECA) mediante búsquedas en CENTRAL, MEDLINE y Embase (desde 1990 hasta el 30 de septiembre de 2022). Se realizaron búsquedas en los registros de ensayos clínicos y se estableció contacto con los investigadores de ensayos finalizados y en curso para obtener información adicional. CRITERIOS DE SELECCIÓN: ECA que compararan los inhibidores de la angiogénesis con la quimioterapia estándar, otros tipos de tratamiento anticancerígeno, otros inhibidores de la angiogénesis con o sin otros tratamientos, o placebo/ningún tratamiento en un contexto de mantenimiento, en mujeres con COE. OBTENCIÓN Y ANÁLISIS DE LOS DATOS: Se utilizaron los procedimientos metodológicos estándar previstos por Cochrane. Los desenlaces fueron la supervivencia general (SG), la supervivencia sin progresión (SSP), la calidad de vida (CdV), los eventos adversos (de grado 3 o superior) y la hipertensión (de grado 2 o superior).

Resultados principales: Se identificaron 50 estudios (14 836 participantes) para inclusión (incluidos cinco estudios de la versión anterior de esta revisión): 13 únicamente en mujeres con COE recién diagnosticado y 37 en mujeres con COE recidivante (nueve estudios en COE sensible al platino; 19 en COE resistente al platino; nueve con estudios con sensibilidad mixta o incierta al platino). A continuación se presentan los principales resultados. COE recién diagnosticado El bevacizumab, un anticuerpo monoclonal que se une al factor de crecimiento endotelial vascular (VEGF), administrado con quimioterapia y continuado como mantenimiento, probablemente da lugar a poca o ninguna diferencia en la SG en comparación con la quimioterapia sola (cociente de riesgos instantáneos [CRI] 0,97; intervalo de confianza [IC] del 95%: 0,88 a 1,07; dos estudios, 2776 participantes; evidencia de certeza moderada). La evidencia es muy incierta para la SSP (CRI 0,82; IC del 95%: 0,64 a 1,05; dos estudios, 2746 participantes; evidencia de certeza muy baja), aunque la combinación produce una ligera reducción de la CdV global (diferencia de medias [DM] ‐6,4; IC del 95%: ‐8,86 a ‐3,94; un estudio, 890 participantes; evidencia de certeza alta). La combinación probablemente aumenta cualquier evento adverso (grado ≥ 3) (razón de riesgos [RR] 1,16; IC del 95%: 1,07 a 1,26; un estudio, 1485 participantes; evidencia de certeza moderada) y podría dar lugar a un gran aumento de la hipertensión (grado ≥ 2) (RR 4,27; IC del 95%: 3,25 a 5,60; dos estudios, 2707 participantes; evidencia de certeza baja). Los inhibidores de la tirosina cinasa (ITK) para bloquear los receptores del VEGF (VEGF‐R), administrados con quimioterapia y continuados como mantenimiento, probablemente den lugar a poca o ninguna diferencia en la SG (CRI 0,99; IC del 95%: 0,84 a 1,17; dos estudios, 1451 participantes; evidencia de certeza moderada) y podrían aumentar ligeramente la SSP (CRI 0,88; IC del 95%: 0,77 a 1,00; dos estudios, 2466 participantes; evidencia de certeza moderada). Es probable que la combinación reduzca ligeramente la CdV (DM ‐1,86; IC del 95%: ‐3,46 a ‐0,26; un estudio, 1340 participantes; evidencia de certeza moderada), pero aumente ligeramente cualquier evento adverso (grado ≥ 3) (RR 1,31; IC del 95%: 1,11 a 1,55; un estudio, 188 participantes; evidencia de certeza moderada) y podría dar lugar a un gran aumento de la hipertensión (grado ≥ 3) (RR 6,49; IC del 95%: 2,02 a 20,87; un estudio, 1352 participantes; evidencia de certeza baja). COE recidivante (sensible al platino) La evidencia de certeza moderada de tres estudios (con 1564 participantes) indica que el bevacizumab con quimioterapia, y continuado como mantenimiento, probablemente da lugar a poca o ninguna diferencia en la SG (CRI 0,90; IC del 95%: 0,79 a 1,02), pero posiblemente mejora la SSP (CRI 0,56; IC del 95%: 0,50 a 0,63) en comparación con la quimioterapia sola. La combinación podría dar lugar a poca o ninguna diferencia en la CdV (DM 0,8; IC del 95%: ‐2,11 a 3,71; un estudio, 486 participantes; evidencia de certeza baja), pero aumenta ligeramente la tasa de cualquier evento adverso (grado ≥ 3) (RR 1,11; 1,07 a 1,16; tres estudios, 1538 participantes; evidencia de certeza alta). La hipertensión (grado ≥ 3) fue más frecuente en los grupos con bevacizumab (RR 5,82; IC del 95%: 3,84 a 8,83; tres estudios, 1538 participantes). Los ITK con quimioterapia podrían dar lugar a poca o ninguna diferencia en la SG (CRI 0,86; IC del 95%: 0,67 a 1,11; un estudio, 282 participantes; evidencia de certeza baja), probablemente aumenten la SSP (CRI 0,56; IC del 95%: 0,44 a 0,72; un estudio, 282 participantes; evidencia de certeza moderada) y podrían tener poco o ningún efecto en la CdV (DM 6,1; IC del 95%: ‐0,96 a 13,16; un estudio, 146 participantes; evidencia de certeza baja). La hipertensión (grado ≥ 3) fue más frecuente con los ITK (RR 3,32; IC del 95%: 1,21 a 9,10). COE recidivante (resistente al platino) El bevacizumab con quimioterapia y continuado como mantenimiento aumenta la SG (CRI 0,73; IC del 95%: 0,61 a 0,88; cinco estudios, 778 participantes; evidencia de certeza alta) y probablemente da lugar a un gran aumento de la SSP (CRI 0,49; IC del 95%: 0,42 a 0,58; cinco estudios, 778 participantes; evidencia de certeza moderada). La combinación podría dar lugar a un gran aumento de la hipertensión (grado ≥ 2) (RR 3,11; IC del 95%: 1,83 a 5,27; dos estudios, 436 participantes; evidencia de certeza baja). La tasa de fístula/perforación intestinal (grado ≥ 2) podría ser ligeramente superior con bevacizumab (RR 6,89; IC del 95%: 0,86 a 55,09; dos estudios, 436 participantes). La evidencia de ocho estudios indica que es probable que los ITK con quimioterapia den lugar a poca o ninguna diferencia en la SG (CRI 0,85; IC del 95%: 0,68 a 1,08; 940 participantes; evidencia de certeza moderada), con evidencia de certeza baja de que podrían aumentar la SSP (CRI 0,70; IC del 95%: 0,55 a 0,89; 940 participantes), y podrían dar lugar a poca o ninguna diferencia significativa en la CdV (la DM varió de ‐0,19 a las seis semanas a ‐3,40 a los cuatro meses). La combinación aumenta ligeramente cualquier evento adverso (grado ≥ 3) (RR 1,23; IC del 95%: 1,02 a 1,49; tres estudios, 402 participantes; evidencia de certeza alta). El efecto sobre las tasas de fístula/perforación intestinal es incierto (RR 2,74; IC del 95%: 0,77 a 9,75; cinco estudios, 557 participantes; evidencia de certeza muy baja).

Conclusiones de los autores: Es probable que el bevacizumab mejore tanto la SG como la SSP en el COE recidivante resistente al platino. En la enfermedad recidivante sensible al platino, el bevacizumab y los ITK probablemente mejoran la SSP, pero podrían o no mejorar la SG. Los resultados para los ITK en el COE recidivante resistente al platino son similares. Existe menos certeza en cuanto a los efectos sobre la SG o la SSP en el COE recién diagnosticado, con una disminución de la CdV y un aumento de los eventos adversos. Los eventos adversos globales y los datos de CdV se informaron de forma más variable que los datos de SSP. El tratamiento antiangiogénico parece tener una función, pero dada la carga adicional de tratamiento y los costes económicos de los tratamientos de mantenimiento, se deben considerar cuidadosamente sus beneficios y riesgos.

Trial registration: ClinicalTrials.gov NCT01015118 NCT00866697 NCT03699449 NCT01739218 NCT04348032 NCT00976911 NCT02354131 NCT01583322 NCT01610206 NCT02659384 NCT01847677 NCT00565851 NCT00262847 NCT01081262 NCT00327444 NCT00538031 NCT00390611 NCT00791778 NCT00532194 NCT00483782 NCT00479817 NCT00710762 NCT01116648 NCT02446600 NCT01716715 NCT00913835 NCT01610869 NCT01644825 NCT01802749 NCT02866370 NCT00434642 NCT03117933 NCT01468909 NCT03093155 NCT00872989 NCT02383251 NCT01047891 NCT01204749 NCT01281254 NCT01493505 NCT01838538 NCT01770301 NCT00543049 NCT01167712 NCT03737643 NCT05116189 NCT00633789 NCT00017303 NCT01972516 NCT01462890 NCT00096200 NCT00327171 NCT00886691 NCT00940225 NCT00744718 NCT03642132 NCT03278717 NCT02584478 NCT02839707 NCT03095001 NCT03262545 NCT03462212 NCT03635489 NCT05009082 NCT05043402 NCT05170594 NCT05523440.

Publication types

  • Systematic Review
  • Review
  • Research Support, Non-U.S. Gov't

MeSH terms

  • Angiogenesis Inhibitors* / adverse effects
  • Bevacizumab / adverse effects
  • Carcinoma, Ovarian Epithelial / drug therapy
  • Female
  • Humans
  • Neoplasm Recurrence, Local / chemically induced
  • Neoplasm Recurrence, Local / drug therapy
  • Ovarian Neoplasms* / drug therapy
  • Vascular Endothelial Growth Factor A

Substances

  • Angiogenesis Inhibitors
  • Bevacizumab
  • Vascular Endothelial Growth Factor A

Associated data

  • ClinicalTrials.gov/NCT01015118
  • ClinicalTrials.gov/NCT00866697
  • ClinicalTrials.gov/NCT03699449
  • ClinicalTrials.gov/NCT01739218
  • ClinicalTrials.gov/NCT04348032
  • ClinicalTrials.gov/NCT00976911
  • ClinicalTrials.gov/NCT02354131
  • ClinicalTrials.gov/NCT01583322
  • ClinicalTrials.gov/NCT01610206
  • ClinicalTrials.gov/NCT02659384
  • ClinicalTrials.gov/NCT01847677
  • ClinicalTrials.gov/NCT00565851
  • ClinicalTrials.gov/NCT00262847
  • ClinicalTrials.gov/NCT01081262
  • ClinicalTrials.gov/NCT00327444
  • ClinicalTrials.gov/NCT00538031
  • ClinicalTrials.gov/NCT00390611
  • ClinicalTrials.gov/NCT00791778
  • ClinicalTrials.gov/NCT00532194
  • ClinicalTrials.gov/NCT00483782
  • ClinicalTrials.gov/NCT00479817
  • ClinicalTrials.gov/NCT00710762
  • ClinicalTrials.gov/NCT01116648
  • ClinicalTrials.gov/NCT02446600
  • ClinicalTrials.gov/NCT01716715
  • ClinicalTrials.gov/NCT00913835
  • ClinicalTrials.gov/NCT01610869
  • ClinicalTrials.gov/NCT01644825
  • ClinicalTrials.gov/NCT01802749
  • ClinicalTrials.gov/NCT02866370
  • ClinicalTrials.gov/NCT00434642
  • ClinicalTrials.gov/NCT03117933
  • ClinicalTrials.gov/NCT01468909
  • ClinicalTrials.gov/NCT03093155
  • ClinicalTrials.gov/NCT00872989
  • ClinicalTrials.gov/NCT02383251
  • ClinicalTrials.gov/NCT01047891
  • ClinicalTrials.gov/NCT01204749
  • ClinicalTrials.gov/NCT01281254
  • ClinicalTrials.gov/NCT01493505
  • ClinicalTrials.gov/NCT01838538
  • ClinicalTrials.gov/NCT01770301
  • ClinicalTrials.gov/NCT00543049
  • ClinicalTrials.gov/NCT01167712
  • ClinicalTrials.gov/NCT03737643
  • ClinicalTrials.gov/NCT05116189
  • ClinicalTrials.gov/NCT00633789
  • ClinicalTrials.gov/NCT00017303
  • ClinicalTrials.gov/NCT01972516
  • ClinicalTrials.gov/NCT01462890
  • ClinicalTrials.gov/NCT00096200
  • ClinicalTrials.gov/NCT00327171
  • ClinicalTrials.gov/NCT00886691
  • ClinicalTrials.gov/NCT00940225
  • ClinicalTrials.gov/NCT00744718
  • ClinicalTrials.gov/NCT03642132
  • ClinicalTrials.gov/NCT03278717
  • ClinicalTrials.gov/NCT02584478
  • ClinicalTrials.gov/NCT02839707
  • ClinicalTrials.gov/NCT03095001
  • ClinicalTrials.gov/NCT03262545
  • ClinicalTrials.gov/NCT03462212
  • ClinicalTrials.gov/NCT03635489
  • ClinicalTrials.gov/NCT05009082
  • ClinicalTrials.gov/NCT05043402
  • ClinicalTrials.gov/NCT05170594
  • ClinicalTrials.gov/NCT05523440