Antigen-specific retargeting of cytotoxic lymphocytes against tumor-associated antigens has thus far remained largely dependent on chimeric antigen receptors (CARs) that can be constructed by the fusion of an extracellular targeting domain (classically a single-chain variable fragment from an antibody) fused with intracellular signaling domains to trigger activation of T or natural killer (NK) cells. A major limitation of CAR-based therapies is that this technology only allows for the targeting of antigens that would be located on the surface of target cells while non-surface antigens, which affect approximately three-fourths of all human genes, remain out of reach. The targeting of non-surface antigens is only possible using inherent T cell receptor (TCR) mechanisms. However, introducing a second TCR into T cells via genetic modification is problematic due to the heterodimeric nature of the TCR ligand-binding domain, which is composed of TCR α and β chains. It has been observed that the delivery of a second TCR α/β pair may lead to the mispairing of new TCR chains with the endogenously expressed ones and create mixed TCR dimers, and this has negatively affected the advancement of TCR-based T cell therapies. Recently, NK cells have been put forward as possible effectors for TCR gene therapy. Since NK cells do not endogenously express TCR chains, this seems to be an infallible approach to circumventing the problem of mispairing. Moreover, the similarity of intracellular signaling pathways and mechanisms of cytotoxicity between NK and T cells ensures that the triggering of antigen-specific responses by the TCR/CD3 complex can be used to induce antigen-specific cytotoxicity by TCR-modified NK (TCR-NK) cells. This review provides an overview of the initial studies of TCR-NK cells, identifies open questions in the field, and defines the place of this approach within the spectrum of adoptive immunotherapy techniques that rely on cytotoxic lymphocytes.
Sitotoksik lenfositlerin genetik modifikasyon yoluyla tümör antijenlerine hedeflenerek kanser immünoterapisi için kullanılması, günümüzde en yoğun olarak kimerik antijen reseptörü (CAR) teknolojisiyle uygulanmaktadır. Bu teknolojide, tümör antijenini hedefleyen antikor dizilerinden elde edilen bir tek zincirli değişken fragman, T veya doğal öldürücü (NK) hücrelerin aktivasyonunu tetiklemek için hücre içi sinyal dizileriyle birleştirilerek yeni bir reseptör tasarlanmaktadır. CAR tabanlı tedaviler, yalnızca hedefteki tümör hücrelerinin yüzeyinde yer alan antijenlerin hedeflenmesine izin verirken, tüm insan genlerinin yaklaşık dörtte üçünü oluşturan hücre içi antijenlerin bu teknoloji ile erişilemeyecek durumda olması önemli bir eksikliktir. Hücre yüzeyinde bulunmayan antijenlerin hedeflenmesi, yalnızca T-hücre reseptörü (TCR) kullanılarak mümkün olmaktadır. Bununla birlikte, genetik modifikasyon yoluyla T-hücrelerine ikinci bir TCR’nin transfer edilmesi, TCR α ve β zincirlerinden oluşan ligand bağlama bölgesinin heterodimerik yapısı nedeniyle sorunludur. Genetik modifikasyon yoluyla iletilen yeni TCR α ve β zincirlerinin, endojen olarak ifade edilen zincirlerle yanlış eşleşmesi sonucu karışık TCR dimerleri oluşabileceği gözlemlenmiş ve bu sorun TCR ile modifiye T-hücre tedavilerinin geliştirilmesini olumsuz etkilemiştir. Yakın dönemde, bu sorunun üstesinden gelmek amacıyla NK hücreleri, TCR gen terapisi için olası efektör hücre tipi olarak öne sürülmüştür. NK hücreleri, TCR zincirlerini endojen olarak ifade etmediğinden, yanlış eşleşme sorununun üstesinden gelmek için yanılmaz bir yaklaşım olarak görünmektedir. NK ve T-hücreleri arasındaki hücre içi sinyal yolaklarının ve sitotoksisite mekanizmalarının benzerliği sayesinde, TCR ile modifiye edilmiş NK (TCR-NK) hücrelerinde antijene özgül sitotoksisite indüklemenin mümkün olduğu gösterilmiştir. Bu derleme, TCR-NK hücreleriyle ilgili öncül çalışmaların genel bir özetini ileterek, alandaki açık soruları tanımlamayı ve bu yeni yaklaşımın, sitotoksik lenfositlere dayalı adoptif immünoterapi teknikleri yelpazesindeki yerini tanımlamayı amaçlamaktadır.
Keywords: CAR-T cells; T-cell receptor; Natural killer cells; TCR-NKcells.
©Copyright 2023 by Turkish Society of Hematology | Turkish Journal of Hematology, Published by Galenos Publishing House