Rationale: Niemann-Pick type C (NPC) is an autosomal recessive lysosomal storage disease (LSD) caused by mutations in NPC1 or NPC2 genes. Mutations result in abnormal cholesterol trafficking, which is manifested by abnormal cholesterol and glycosphingolipid accumulation in lysosomes of various cells.
Presenting concerns of the patient: The patient had a history of hyperlipidemia, hypertension, depression, and elevated alkaline phosphatase and initially presented for a workup regarding chronic kidney disease stage G3b/A3 with proteinuria of 1.9 g/day.
Diagnosis: Kidney biopsy revealed numerous lamellar bodies (LB) in podocytes with differential diagnoses of Fabry disease (FD), nail-patella syndrome (which is associated with LMX1B gene mutations), and drug-induced phospholipidosis per pathology report. Her workup was negative for a galactosidase-alpha (GLA) mutation with normal serum and leukocyte alpha-galactosidase A activity. She was serendipitously discovered to have compound heterozygous mutations in NPC1 genes (one pathogenic and the other a variant of uncertain significance) from the comprehensive lysosomal storage gene panel as part of her genetic workup for FD. Further studies were done to determine the significance of the NPC1 mutation and revealed elevated oxysterols. (The profile was consistent with NPC, with elevated cholestane-3beta,5alpha,6beta-triol and 7-ketocholesterol and normal lyso-sphingomyelin.) Sonogram revealed hepatosplenomegaly (liver measuring 20 cm and spleen 15.8 cm). These findings in conjunction with lysosomal lipid accumulation on kidney biopsy were consistent with NPC.
Interventions: She was on 2 cationic amphiphilic agents (CAAs), fluoxetine and atorvastatin, both of which were stopped. There was no significant difference in proteinuria 2 months off CAAs. The treatment of NPC remained supportive care and avoiding medications that can induce seizures or excessive salivary secretion.
Novel findings: The presence of LB is classically described as a feature of FD which is an LSD. Niemann-Pick type C is another example of an LSD and is typically manifested by neurovisceral symptoms and varies by the age of onset. Renal diseases are typically not described as one of the manifestations of NPC. To our knowledge, there is only one report each for Niemann-Pick disease type A/B and NPC with LB on kidney biopsy. The finding reaffirms that the presence of LB indicates lysosomal lipid accumulation from a variety of etiologies and is not a pathognomonic finding of FD. Niemann-Pick type C should be included as one of the diseases capable of causing renal LB.
Justification: La maladie de Niemann-Pick de type C (NPC) est une maladie lysosomale autosomique récessive (MLAR) causée par des mutations sur les gènes NPC1 ou NPC2. Ces mutations se traduisent par un transport anormal du cholestérol, lequel se manifeste par une accumulation anormale de cholestérol et de glycosphingolipides dans les lysosomes de diverses cellules.
Présentation du cas: Une patiente avec des antécédents d’hyperlipidémie, d’hypertension, de dépression et de phosphatase alcaline (PA) élevée s’étant initialement présentée pour un bilan relativement à une insuffisance rénale chronique (IRC) de stade G3b/A3 avec protéinurie à 1,9 gramme/jour.
Diagnostic: La biopsie rénale a révélé la présence de nombreux corps lamellaires (CL) dans les podocytes avec, selon le rapport pathologique, des diagnostics différentiels pour la maladie de Fabry (MF), l’ostéo-onychodysostose (associée à des mutations du gène LMX1B) et la phospholipidose (PL) induite par les médicaments. Le bilan s’est avéré négatif pour une mutation de la galactosidase-alpha (GLA) puisque l’activité enzymatique sérique et leucocytaire de celle-ci était normale. Dans le bilan génétique de la MF, qui comprenait l’ensemble des gènes de stockage lysosomal, on a découvert par hasard que la patiente présentait des mutations hétérozygotes composées dans les gènes NPC1 (une pathogène et une variante de signification incertaine [VSI]). D’autres examens réalisés pour déterminer l’importance de la mutation NPC1 ont révélé un taux élevé d’oxystérols. (Le profil était conforme à la NPC, avec des taux élevés de cholestane-3beta, 5alpha, 6beta-triol et de 7-cétocholestérol, et un taux normal de lysosphingomyéline.) L’échographie a montré une hépatosplénomégalie (foie de 20 cm et rate de 15,8 cm). Ces résultats, conjointement à l’accumulation de lipides dans les lysosomes révélée par la biopsie rénale, étaient conformes à une NPC.
Intervention: La fluoxétine et l’atorvastatine, les deux agents amphiphiles cationiques (AAC) que prenait la patiente, ont été cessés. La protéinurie est demeurée pratiquement inchangée deux mois après l’arrêt des AAC. Le traitement de la NPC s’est limité à prodiguer des soins de soutien et à éviter les médicaments pouvant induire des convulsions ou une sécrétion salivaire excessive.
Nouveaux résultats: La présence de CL est généralement décrite comme une caractéristique de la MF, un type de MLAR. La NPC est un autre exemple de MLAR; elle varie selon l’âge du patient à l’apparition et se manifeste généralement par des symptômes neuroviscéraux. Les néphropathies ne sont généralement pas décrites parmi les manifestations de la NPC. À notre connaissance, il n’existe qu’un seul rapport pour la maladie de Niemann-Pick (NPD) de type A/B et pour la NPC avec CL révélés par biopsie rénale. Cette découverte confirme que la présence de CL est indicatrice d’une accumulation de lipides dans les lysosomes à partir d’une variété d’étiologies et qu’il ne s’agit pas d’une preuve pathognomonique de MF. La NPC doit être incluse comme maladie pouvant causer des CL dans les reins.
Keywords: Fabry disease; Niemann-Pick type C; lamellar bodies; oxysterols; renal phospholipidosis.
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