Aim: To study the polymorphic markers CYP2D6*4 (G1846A, rs3892097), CYP2D6*6 (T1707del, rs5030655), CYP2D6*10 (C100T, rs1065852), CYP2D6*41 (G2988A, rs28371725) and CYP2D6*3 (A2549del, rs4986774) role in treatment optimization of portal hypertension with propranolol in patients with liver cirrhosis (LC).
Materials and methods: The study included 60 patients with LC who received propranolol therapy at a daily dose of 30 mg for 14 days. The efficacy of treatment was assessed by ultrasonography measuring the linear blood flow velocity of portal vein. Genotyping of CYP2D6*4, CYP2D6*6, CYP2D6*10, CYP2D6*41 and CYP2D6*3 was carried out by real-time polymerase chain reaction. Evaluation of the CYP2D6 activity was carried out by determining the ratio of pinoline and its metabolite concentration in morning urine using high performance liquid chromatography with mass spectrometry.
Results: Positive hemodynamics in the form of any increase in the mean linear blood flow velocity of the portal vein compared to baseline was observed in 41 patients. Portal vein mean linear blood flow rate increased from 10.43.9 to 14.74.3 cm/s (p0.001). Of these, 29 patients showed an increase in this indicator by 20% from the initial one with a dynamic of 5.5 cm/s (p0.001). The regression analysis constructed by us revealed the presence of a statistically significant effect of the CYP2D6 gene polymorphic marker G1846A carriage on the propranolol therapeutic effect (p0.05). There was no statistically significant effect of polymorphic markers T1707del, C100T, G2988A, and A2549del of the CYP2D6 gene (p0.05). No convincing reliable dependence of CYP2D6 activity on the severity of LC was revealed (p0.05).
Conclusion: An association was found between CYP2D6 gene polymorphic marker G1846A carriage and the hemodynamic effect of propranolol in patients with LC of the Russian population. There is a more significant positive dynamics of manifestations of portal hypertension on the background of propranolol therapy in carriers of the homozygous GG CYP2D6*4 genotype, in contrast to patients with the heterozygous GA genotype. Based on the results of the study, an algorithm has been developed for personalizing the treatment of patients with LC with nonselective b-adrenergic blockers using the method of CYP2D6 genotyping. Carriage of polymorphic markers T1707del, C100T, G2988A and A2549del gene CYP2D6 does not affect the effectiveness of propranolol therapy in patients with LC.
Цель. Изучить роль полиморфных маркеров G1846A, T1707del, C100T, G2988A и A2549del гена CYP2D6 в оптимизации лечения портальной гипертензии пропранололом больных циррозом печени (ЦП). Материалы и методы. В исследование включены 60 пациентов с ЦП, которые получали терапию пропранололом в суточной дозе 30 мг в течение 14 дней. Эффективность лечения оценивалась с помощью измерения средней линейной скорости кровотока воротной вены (СЛСКВ) до лечения и на фоне терапии через 14 дней по данным трансабдоминального ультразвукового исследования. Детекция полиморфных маркеров CYP2D6*4 (G1846A, rs3892097), CYP2D6*6 (T1707del, rs5030655), CYP2D6*10 (C100T, rs1065852), CYP2D6*41 (G2988A, rs28371725) и CYP2D6*3 (A2549del, rs4986774) осуществлялась методом полимеразной цепной реакции в режиме реального времени. Для определения активности CYP2D6 выбран метод определения отношения концентрации пинолина и его метаболита в утренней моче методом высокоэффективной жидкостной хроматографии с масс-спектрометрией. Результаты. Положительная гемодинамика в виде увеличения СЛСКВ по сравнению с исходным наблюдалась у 41 пациента. СЛСКВ увеличилась с 10,43,9 до 14,74,3 см/с (р0,001). Из них у 29 больных наблюдалось увеличение этого показателя на 20% от исходного с динамикой на 5,5 см/с (р0,001). Построенный нами регрессионный анализ выявил наличие статистически значимого влияния носительства полиморфного маркера CYP2D6*4 (G1846A, rs3892097) на терапевтический эффект пропранолола (p0,05). Статистически значимого влияния полиморфных маркеров CYP2D6*6, CYP2D6*10, CYP2D6*41 и CYP2D6*3 не выявлено (р0,05). Убедительной достоверной зависимости активности CYP2D6 от тяжести ЦП не выявлено (p0,05). Заключение. Определено влияние носительства полиморфного маркера CYP2D6*4 (G1846A, rs3892097) на гемодинамический эффект пропранолола у пациентов с ЦП российской популяции. У носителей гомозиготного генотипа GG по CYP2D6*4 наблюдается более значимая положительная динамика проявлений портальной гипертензии на фоне терапии пропранололом в отличие от пациентов с гетерозиготным генотипом GA. По результатам исследования разработан алгоритм персонализации лечения пациентов с ЦП неселективными b-адреноблокаторами с использованием генотипирования по CYP2D6. Носительство полиморфных маркеров CYP2D6*6 (T1707del, rs5030655), CYP2D6*10 (C100T, rs1065852), CYP2D6*41 (G2988A, rs28371725) и CYP2D6*3 (A2549del, rs4986774) не оказывает влияния на эффективность терапии пропранололом у больных ЦП.
Keywords: CYP2D6; liver cirrhosis; pharmacogenetics; portal hypertension; propranolol.