Hereditary transthyretin-related amyloidosis (ATTRv) is a rare autosomal dominant disease and is fatal if left untreated. It is caused by mutations in the transthyretin gene. All known mutations induce misfolding of the tetrameric transthyretin molecule and protein deposits in multiple organs. In peripheral nerves this result in sensorimotor and autonomic polyneuropathy and in cardiac muscle it causes cardiomyopathy. Untreated ATTRv is characterized by an irreversible and progressive course and death 7-11 years after symptom onset. Treatment options consist of TTR stabilizing drugs, such as tafamidis and active agents that selectively interfere at the mRNA level, the so-called gene silencers patisiran and inotersen. All forms of treatment aim to prevent amyloid tissue deposition in tissues and organ dysfunction. Patisiran works by RNA interference on endogenous mechanisms of gene expression. It results in the cleavage of TTR-mRNA using the cytoplasmatic RNA-induced silencing complex. Inotersen, an antisense oligonucleotide, degrades TTR-mRNA via activation of nuclear RNase H. Both mechanisms result in a significant reduction of TTR protein serum levels. The efficacy could be demonstrated by slowing or improving neuropathy progression in the phase III study APOLLO (patisiran) or the NEURO-TTR study (inotersen). Furthermore, the use of both agents led to an improvement in the quality of life in patients with ATTRv. Both forms of treatment are approved in Germany since August 2018 for polyneuropathy stages 1 and 2 according to Coutinho. The choice of treatment should be carried out individually considering drug formulation, contraindications and the necessary safety monitoring controls.
Die hereditäre Transthyretinamyloidose (ATTRv) ist eine seltene, autosomal-dominant vererbte und unbehandelt fatal verlaufende Erkrankung. Sie ist durch Mutationen im Transthyretin(TTR)-Gen verursacht. Diese führt zu einer Fehlfaltung des tetrameren TTR-Moleküls und zu Proteinablagerung in multiplen Organen. In peripheren Nerven entsteht hierdurch eine sensomotorische und autonome Polyneuropathie, im Herzmuskel wird eine Kardiomyopathie verursacht. Die unbehandelte ATTRv ist durch einen irreversiblen, progredienten Verlauf und Tod ca. 7 bis 11 Jahre nach Symptombeginn gekennzeichnet. Therapiemöglichkeiten bestehen aus TTR-stabilisierenden Medikamenten, wie Tafamidis, und Wirkstoffen, die selektiv auf mRNA-Niveau ansetzen, die sog. „gene silencer“ Patisiran und Inotersen. Alle Behandlungen haben zum Ziel, die Amyloidablagerung im Gewebe und eine Organdysfunktion zu verhindern. Patisiran wirkt durch RNA-Interferenz auf endogene Mechanismen der Genexpression. Die TTR-mRNA-Spaltung erfolgt durch den zytoplasmatischen „RNA-induced silencing complex“. Inotersen, ein Antisense-Oligonukleotid, degradiert die TTR-mRNA durch Aktivierung der nukleären RNAse H. Beide Mechanismen führen zu einer signifikanten Reduktion der TTR-Protein-Serumkonzentrationen. Die Wirksamkeit konnte durch Verlangsamung oder Verbesserung der Neuropathieprogression in der Phase-III-Studie APOLLO (Patisiran) bzw. NEURO-TTR-Studie (Inotersen) nachgewiesen werden. Zudem führt der Einsatz beider Wirkstoffe zu einer Verbesserung der Lebensqualität der an einer ATTRv Erkrankten. Beide Therapien sind seit August 2018 in Deutschland für die Polyneuropathiestadien 1 und 2 nach Coutinho zugelassen. Die Auswahl des Therapeutikums sollte individuell unter Berücksichtigung von Darreichungsform, Kontraindikationen und notwendigen Verlaufsparameterkontrollen erfolgen.
Keywords: Amyloid deposits; Inotersen; Patisiran; TTR gene silencing therapy; TTR stabilizing therapy.
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