Background: Multiple endocrine neoplasia type 1 (MEN 1) is a rare autosomal dominant disorder caused by mutations in the MEN1 gene, which encodes the menin protein. If a patient has the MEN 1 phenotype in the absence of mutations in the MEN1 gene, the condition is classified as a phenocopy of this syndrome. Although significant progress has been made in understanding the function of menin, its role in the oncogenesis of the endocrine glands is still being elucidated. Due to its key role in physiological and pathological processes, the assessment of the menin expression can provide valuable information.
Aim: to determine whether there are any differences in the expression of menin in the pituitary adenomas (PA) in patients with phenocopy of MEN 1 (phMEN 1) and genetically confirmed MEN 1 (gMEN 1) compared with their sporadic forms.
Materials and methods: immunohistochemical assessment of the menin expression was carried out in PA of patients with gMEN 1, phMEN 1 and sporadic acromegaly (SA), surgically treated in 2008-2020. IHC was performed using antibodies to menin, PRL, GH, ACTH, FSH, TSH, Pit-1, T-box, ERA on previously prepared histological section.
Results: The study included 35 samples of PA: gMEN 1 - 9 samples, phMEN 1 - 12 (somatotropinomas + PHPT); CA - 14 samples. The patients were comparable by gender, adenoma size, and drug intake. The gMEN 1 group differed from phMEN 1 and SA by age (p = 0.0005). In patients with gMEN 1, the expression of menin varied from no staining (5/9) to intense cytoplasm staining. Cytoplasmic expression of menin was mainly present (11/12) in the phMEN 1. In the SA group, there was no staining in 1 case; nuclear expression was detected in 6/14 cases. The phMEN 1 group showed significantly higher cytoplasmic expression of menin than the gMEN 1 group (p = 0.006). The gMEN 1 group also differed from the SA group (p = 0.012). There were no statistically significant differences between the phMEN 1 and SA groups (p = 0.049).
Conclusion: It was revealed that the menin expression, in general, is retained in phMEN 1 and SA groups, although with different localization in the cell structure (nucleus and / or cytoplasm). At the same time, the expression of menin varies greatly in patients with gMEN 1. According to the data obtained, it can be assumed that the pathogenesis of PA in phMEN 1 and SA may have similarities; however, there could be factors contributing to the appearance of several tumors of the endocrine glands in one person with phMEN 1. To understand this process, it is necessary to further study the genes associated with MEN 1, epigenetic factors, signaling pathways in which menin is involved.
ОБОСНОВАНИЕ: ОБОСНОВАНИЕ. Синдром множественных эндокринных неоплазий 1 типа (МЭН 1) — это редкое аутосомно-доминантное заболевание, обусловленное мутациями в гене MEN1, кодирующем белок менин. В случае выявления у пациента фенотипа МЭН 1 при отсутствии мутаций в гене MEN1 состояние расценивается как фенокопия данного синдрома. Хотя в понимании функции менина был достигнут значительный прогресс, его значение в онкогенезе эндокринных желез все еще выясняется. Благодаря ключевой роли этого гена в физиологических и патологических процессах оценка экспрессии менина может дать ценную информацию.
ЦЕЛЬ: ЦЕЛЬ. Определить, имеются ли какие-либо различия в экспрессии менина в тканях аденом гипофиза (АГ) у пациентов с фенокопиями синдрома МЭН 1 и генетически подтвержденным МЭН 1 по сравнению с их спорадическими формами.
МАТЕРИАЛЫ И МЕТОДЫ: МАТЕРИАЛЫ И МЕТОДЫ. Проведено одномоментное одноцентровое исследование: иммуногистохимическая (ИГХ) оценка экспрессии менина и типа секреции опухолей гипофиза пациентов с генетически подтвержденным МЭН 1 (гМЭН 1), фенокопиями МЭН 1 (фМЭН 1) и спорадической акромегалией (СА), оперированных в 2008–2020 гг. ИГХисследование выполнено при использовании антител к менину, пролактину, соматотропному, адренокортикотропному, фолликулостимулирующему, тиреотропному гормонам, Pit-1, T-box, ERA на заранее подготовленных срезах толщиной 3–4 мкм.
РЕЗУЛЬТАТЫ: РЕЗУЛЬТАТЫ. В исследование было включено 35 образцов опухолей гипофиза: гМЭН 1 — 9 образцов, фМЭН 1 — 12, CA — 14. Пациенты трех групп были сопоставимы по полу, размерам АГ, приему лекарственных препаратов. Группа гМЭН 1 отличалась от фМЭН 1 и СА по возрасту (р=0,0005). У пациентов с гМЭН 1 экспрессия менина варьировала от отсутствия окрашивания (5/9) до интенсивного окрашивания цитоплазмы. В группе фМЭН 1 в основном присутствовала цитоплазматическая экспрессия менина (11/12). В группе СА окраска отсутствовала в 1 случае, ядерная экспрессия была выявлена в 6/14 случаев. Группа фМЭН 1 показала значительно большую цитоплазматическую экспрессию менина, чем в группе гМЭН 1 (p=0,006). Группа гМЭН 1 также отличалась от группы СА по экспрессии менина (р=0,012). Статистически значимых различий между группами фМЭН 1 и СА выявлено не было (p=0,049).
ЗАКЛЮЧЕНИЕ: ЗАКЛЮЧЕНИЕ. По результатам исследования оценки экспрессии менина выявлено, что экспрессия в целом сохранена в АГ у фМЭН 1 и СА, хотя и с разной локализацией в структуре клетки (ядро и/или цитоплазма). В то же время экспрессия менина сильно варьирует в АГ у пациентов с гМЭН 1. По полученным данным можно предположить, что патогенез АГ при фМЭН 1 и СА может иметь сходство, однако, по всей видимости, имеются факторы, способствующие появлению нескольких опухолей эндокринных желез у одного человека с фМЭН 1. Для понимания процесса необходимо дальнейшее исследование ассоциированных с МЭН 1 генов, эпигенетических факторов, сигнальных путей, в которых участвует менин.