Rapid-acting antidepressants disprove the dogma that antidepressants need several weeks to become clinically effective. Ketamine, the prototype of a rapid-acting antidepressant, is an N‑methyl-D-aspartate (NMDA) receptor blocking agent. A single i.v. application of ketamine induces rapid changes in glutamatergic neurotransmitter systems, leading to preferential activation of glutamatergic alpha-amino-3-hydroxy-5-methyl-4-isoxazolepropionic acid (AMPA) receptors. This evokes the activation of brain-derived neurotrophic factor (BDNF), causing plastic changes in the central nervous system within 24 h. In the prefrontal cortex ketamine leads to a regeneration of synaptic contacts, which have been damaged by chronic stress. This regeneration correlates with improvement of depression-like behavioral changes in rodent models. Classical monoaminergic antidepressants can cause similar changes but with considerably longer latency periods. For clinical application a nasal spray of esketamine has been developed, since this enantiomer has the highest affinity for NMDA receptors; however, since R‑ketamine and certain ketamine metabolites also have antidepressant effects in preclinical models, these are currently being tested in clinical studies. Moreover, there are many other glutamatergic substances under clinical investigation for antidepressant effects without ketamine-like adverse effects. In addition, there are also several promising rapid-acting antidepressants that do not primarily act via the glutamate system, such as the gamma-aminobutyric acid (GABA) receptor modulator brexanolone or the serotonin receptor agonist psilocybin.
Schnell wirksame Antidepressiva widerlegen das Dogma, dass es mehrere Wochen dauert, bis Antidepressiva klinisch wirken. Ketamin, der Prototyp eines schnell wirksamen Antidepressivums, blockiert N‑Methyl-D-Aspartat(NMDA)-Rezeptoren und führt bereits nach einer einmaligen i.v. Gabe zu raschen Veränderungen des glutamatergen Neurotransmittersystems. Dadurch kommt es zu einer bevorzugten Aktivierung von Glutamatrezeptoren vom AMPA(„α-amino-3-hydroxy-5-methyl-4-isoxazolepropionic acid“)-Typ. Dies bedingt die Aktivierung des Neurotrophins BDNF („brain-derived neurotrophic factor“) und verursacht innerhalb von 24 h plastische Veränderungen. Im präfrontalen Kortex führt Ketamin zur Regeneration synaptischer Verbindungen, die zuvor durch chronischen Stress geschädigt wurden. Im Tiermodell korreliert dies mit der Verbesserung depressionsartiger Verhaltensweisen. Möglicherweise bewirken auch klassische, monoaminerge Antidepressiva solche Veränderungen, allerdings mit einer sehr viel größeren Latenz. Für den klinischen Einsatz wurde eine als Nasenspray applizierbare Form des Ketaminenantiomers Esketamin entwickelt, weil selbiges die höchste Affinität zu NMDA-Rezeptoren aufweist. Aber auch R‑Ketamin und bestimmte Ketaminmetabolite sind zumindest präklinisch antidepressiv wirksam und derzeit in der klinischen Erprobung. Außerdem sucht man nach spezifischen Substanzen, mit denen man das glutamaterge System entsprechend verändern kann, ohne die ketamintypischen Nebenwirkungen zu erzielen. Es gibt aber auch vielversprechende, potenziell schnell wirksame Antidepressiva, die nicht direkt über das Glutamatsystem wirken, beispielsweise den GABA(γ-Amino-Buttersäure)-Rezeptor-Modulator Brexanolon oder den Serotoninrezeptor-Agonisten Psilocybin.
Keywords: AMPA receptor; BDNF; Glutamate; Ketamine; NMDA receptor.
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