Objective: To determine the temporal expression of angiotensin-converting enzyme 2 (ACE2), a receptor for SARS-CoV-2, in dominant follicles throughout the periovulatory period in women and the regulatory mechanisms underlying ACE2 expression in human granulosa/lutein cells (hGLC).
Design: Experimental prospective clinical study and laboratory-based investigation.
Setting: University Medical Center and private in vitro fertilization center.
Patient(s): Thirty premenopausal women undergoing surgery for tubal ligation and 16 premenopausal women undergoing in vitro fertilization.
Intervention(s): Administration of human chorionic gonadotropin (hCG) and harvesting of preovulatory/ovulatory follicles by timed laparoscopy, and collection of granulosa/lutein cells and cumulus cells at the time of oocyte retrieval.
Main outcome measure(s): Expression and localization of ACE2 in granulosa cells and dominant follicles collected throughout the periovulatory period of the menstrual cycle and in hGLC using quantitative polymerase chain reaction, immunoblotting, and immunohistochemistry.
Result(s): ACE2 expression (mRNA and protein) is up-regulated in human ovulatory follicles after administration of hCG. ACE2 expression was higher in cumulus cells than in granulosa cells. hCG increased the expression of ACE2 in primary hGLC cultures; the increase was inhibited by RU486 (an antagonist for progesterone receptor and glucocorticoid receptor) and CORT125281 (a selective glucocorticoid receptor antagonist), but not by AG1478 (an EGF receptor tyrosine kinase inhibitor) or by dexamethasone.
Conclusion(s): The hormone-regulated expression of ACE2 in granulosa cells suggests a potential role of ACE2 in the ovulatory process. These data also imply the possible impact of COVID-19 on a vital cyclic event of ovarian function and thus on women's overall reproductive health. However, SAR-CoV-2 infection in ovarian cells in vivo or in vitro has yet to be determined.
Sobre-regulación ovulatoria de la enzima convertidora de angiotensina 2, un receptor para SARS-CoV-2, en folículos dominantes del ovario humano.
Objetivo: Determinar la expresión temporal de la enzima convertidora de angiotensina 2 (ACE2), un receptor para SARS-CoV-2, en los folículos dominantes de mujeres a través del periodo periovulatorio y los mecanismos regulatorios subyacentes de la expresión de ACE2 en células de la granulosa/luteínicas humanas (hGLC).
Diseño: Estudio clínico prospectivo experimental e investigación en laboratorio.
Lugar: Centro Médico Universitario y centro de fertilización in vitro privado.
Paciente(s): 30 mujeres premenopaúsicas sometidas a cirugía para ligadura tubárica y 16 mujeres premenopaúsicas sometidas a fecundación in vitro.
Intervencion(es): Administración de gonadotropina coriónica humana (hCG) y aspiración de folículos preovulatorios y ovulatorios mediante programación con laparoscopia y recolección de células de granulosa/teca y células del cumulus al momento de la aspiración ovocitaria.
Resultado(s) principal(es) medible(s): Expresión y localización de ACE2 en células de la granulosa y en folículos dominantes recolectados a través del periodo periovulatorio del ciclo menstrual y en hGLC usando reacción de la cadena de polimerasa cuantitativa, inmunoblotting e inmunohistoquímica.
Resultado(s): La expresión de ACE2 (ARNm y proteína) está sobre-regulada en los folículos ovulatorios humanos después de la administración de hCG. La expresión de ACE2 fue mayor en células del cúmulus que en células de la granulosa. La hCG aumentó la expresión de ACE2 en los cultivos primarios de hGLC; el incremento fue inhibido por RU486 (antagonista para los receptores de progesterona y glucocorticoides) y por CORT125281 (antagonista selectivo del receptor de glucocorticoides), pero no por el AG1478 (inhibidor tirosina quinasa del receptor EGF) ni por la dexametasona.
Conclusion(es): La regulación hormonal de la expresión de ACE2 en las células de la granulosa sugieren un rol potencial de ACE2 en el proceso ovulatorio. Estos datos también implican el posible impacto de la COVID-19 en un evento cíclico vital de la función ovárica y también en la salud reproductiva de las mujeres. Sin embargo, no se ha determinado aún la presencia de infección por SAR-CoV-2 en células ováricas in vivo o in vitro.
Keywords: ACE2; follicle; humans; ovary; ovulation.
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