The proteasome is the central component of the adaptable ubiquitin proteasome system (UPS) discovered in the 1980's. It sustains protein homeostasis (proteostasis) under a large variety of physiological and pathological conditions. Its dysregulation has been often associated to various human diseases. Its potential regulation by modulators has emerged as promising avenue to develop treatments of various pathologies. The FDA approval in 2003 of the proteasome inhibitor bortezomib to treat multiple myeloma, then mantle lymphoma in 2006, has considerably increased the clinical interest of proteasome inhibition. Second-generation proteasome inhibitors (carfilzomib and ixazomib) have been approved to overcome bortezomib resistance and improved toxicity profile and route of administration. Selective inhibition of immunoproteasome is a promising approach towards the development of immunomodulatory drugs. The design of these drugs relies greatly on the elucidation of high-resolution structures of the targeted proteasomes. The ATPase-dependent 26S proteasome (2.4 MDa) consists of a 20S proteolytic core and one or two 19S regulatory particles. The 20S core contains three types of catalytic sites. In recent years, due to technical advances especially in atomic cryo-electron microscopy, significant progress has been made in the understanding of 26S proteasome structure and its dynamics. Stepwise conformational changes of the 19S particle induced by ATP hydrolysis lead to substrate translocation, 20S pore opening and processive protein degradation by the 20S proteolytic subunits (2β1, 2β2 and 2β5). A large variety of structurally different inhibitors, both natural products or synthetic compounds targeting immuno- and constitutive proteasomes, has been discovered. The latest advances in this drug discovery are presented. Knowledge about structures, inhibition mechanism and detailed biological regulations of proteasomes can guide strategies for the development of next-generation inhibitors to treat human diseases, especially cancers, immune disorders and pathogen infections. Proteasome activators are also potentially applicable to the reduction of proteotoxic stresses in neurodegeneration and aging.
Title: Le protéasome, la seconde vie d’une cible thérapeutique validée : aspects structuraux et nouveaux inhibiteurs.
Abstract: Le protéasome est la principale machinerie de dégradation des protéines pour toutes les cellules eucaryotes. Il est en effet impliqué dans une multitude de fonctions physiologiques. Ce rôle central dans l’homéostasie des protéines en fait une cible attractive pour des interventions thérapeutiques variées, des aberrations ayant été observées dans beaucoup de pathologies humaines. Le protéasome constitutif 26S (2,4 MDa) est formé de la particule catalytique 20S qui peut s’associer à une ou deux particules régulatrices 19S. Des analyses structurales remarquables ont permis de comprendre le fonctionnement de ce complexe multicatalytique et la régulation de la dégradation des protéines dépendant de l’ATP et de l’ubiquitine. Des changements conformationnels coordonnés de la particule régulatrice 19S permettent de coupler l’hydrolyse de l’ATP à la translocation du substrat protéique et de réguler l’ouverture du pore de la particule catalytique afin d’initier la dégradation itérative des protéines par les trois types de sites actifs. Une très grande variété d’inhibiteurs de ces activités a été découverte, qu’ils soient synthétiques ou d’origine naturelle, avec un premier succès en 2003 avec le bortezomib utilisé dans le traitement du myélome multiple, puis du lymphome du manteau. Une seconde génération d’inhibiteurs (carfilzomib et ixazomib) est employée en clinique. L’immunoprotéasome, distinct du protéasome constitutif et exprimé de manière prédominante dans les cellules immunitaires, se substitue au protéasome constitutif après induction par l’INF-γ et le TNF-α. Il devient actuellement une cible thérapeutique majeure pour traiter des cancers, des désordres auto-immuns et des troubles neurologiques à l’aide d’inhibiteurs spécifiques. Les protéasomes de certains microorganismes retiennent également l’attention en vue du développement d’inhibiteurs à visée thérapeutique. Enfin, l’activation du protéasome est une nouvelle approche pouvant aboutir au traitement des désordres protéotoxiques comme les neurodégénérescences.
Keywords: conception de médicaments; drug design; immunoproteasome; immunoprotéasome; inhibiteurs; inhibitors; multiple myeloma; myélome multiple; proteasomes; protéasomes.
© Société de Biologie, 2021.