Introduction: Tuberculosis (TB) is one of the top ten causes of death worldwide. Improvement of the treatment options via development of new drugs and treatment regimens that would be more convenient for patients is one of key options of improving the effecacy of the TB prevention and careis. Since the creation of new treatment regimens by minimizing the number of the drugs used and reducing the duration of treatment is the most promising and correct direction, macozinone, a new candidate of the benzothiazinone series, can become the basis for development of new chemotherapy regimens for drug-resistant forms of TB including the combination of macozinone with the most effective modern anti-TB drugs.
Aim: Comparative evaluation of the pharmacokinetic properties of macozinone capsules 80 mg and the new dosage form a dispersible tablet for preparation of oral solution.
Materials and methods: Solubility of the substance macozinone in biorelevant media in vitro, permeability of macozinone in the test Caco-2 in vitro, as well as pharmacokinetics of macozinone in dogs in vivo were evaluated.
Results: The solubility assessment in biorelevant media showed that the average limit of macozinone substance dissolution in the pH 5.0 acetate buffer solution was from 6 to 9 mg/l, in FaSSIF medium (fasted) from 2.5 to 4 mg/l, and in FeSSIF medium (after meals) from 16.8 to 29 mg/l. It is established that the cell permeability of the pharmaceutical substance macozinone in the CACO-2 test system is on average 2.510-6cm/s in the forward direction from the apical to basolateral cell membrane, and 1.510-6cm/s in the reverse direction, which corresponds to low permeability. The main pharmacokinetic parameters of macozinone dispersable tablets 160 mg, after dosing with food and on an empty stomach, as well as capsules 80 mg, when administered on an empty stomach in vivo studies in dogs are presented.
Discussion: The specific physicochemical properties of macozinone, the problems of developing the new dosage form, as well as ways of solving some of them are presented.
Conclusion: In the process of new dosage forms development, the existing chemical properties of the macozinone substance should be considered. One of the promising ways of increasing bioavailability and, consiquently, efficacy is development a fundamentally new drug form with modified release within the absorption window.
Введение.Туберкулез (ТБ) входит в десятку наиболее распространенных причин смертности в мире. Одной из ключевых задач повышения эффективности борьбы с ТБ является поиск новых лекарственных препаратов и схем лечения, которые наиболее удобны для пациентов и, при этом, достаточно эффективны. Поскольку создание новых режимов терапии с минимизацией количества используемых препаратов и сокращением длительности сроков лечения наиболее перспективное направление, макозинон, новый кандидат бензотиазинонового ряда, может стать основой для создания новых режимов химиотерапии лекарственно-устойчивых форм ТБ, в том числе и в комбинации с наиболее эффективными на сегодняшний день противотуберкулезными лекарственными средствами. Цель.Сравнительная оценка фармакокинетических свойств лекарственной формы макозинона капсулы 80 мг и новой лекарственной формы диспергируемая таблетка для приготовления раствора для приема внутрь 320 мг. Материалы и методы.Проводились оценка растворимости макозинона в биорелевантных средахin vitro, изучение проницаемости макозинона в тесте Caco-2in vitro, а также исследование фармакокинетики на собакахin vivo. Результаты.Оценка растворимости в биорелевантных средах показала, что в среднем предел растворения субстанции макозинон в среде ацетатного буферного раствора рН 5,0 составил от 6 до 9 мг/л, в среде FaSSIF (натощак) от 2,5 до 4 мг/л, а в среде FeSSIF (после еды) от 16,8 до 29 мг/л. Также установлено, что клеточная проницаемость фармацевтической субстанции макозинон в тест-системе Сасо-2 составляет в среднем 2,510-6cм/с в прямом направлении от апикальной к базолатеральной мембране клеток и 1,510-6cм/с в обратном направлении, что соответствует низкой проницаемости. Представлены основные фармакокинетические параметры макозинона после дозирования диспергируемой таблетки на фоне приема пищи и натощак, а также капсул 80 мг при введении их натощак собакам. Обсуждение.В данной работе описаны специфические физико-химические свойства макозинона, проблемы, с которыми пришлось столкнуться в процессе разработки лекарственной формы препарата, а также способы решения некоторых из них. Заключение.При разработке перспективных для применения в клинической практике лекарственных форм макозинона необходимо учитывать существующие химические свойства субстанции макозинон. Одним из перспективных направлений решения повышения биодоступности, а следовательно, и эффективности является создание принципиально новой лекарственной формы с модифицированным высвобождением, учитывающей узкое окно абсорбции макозинона.
Keywords: Biopharmaceutics Classification System (BCS) class,; DprE1; DprE1 inhibitors; PBTZ169; absorption parameters; benzothiazinones; dosage form; maсozinone; permeability; pharmacokinetic; solubility; the narrow absorption window; tuberculosis.