Background: Two commercial chimeric antigen receptor (CAR) T cell products, axicabtagene-ciloleucel (Yescarta®) and tisagenlecleucel (Kymriah®), are registered for the treatment of B cell neoplasia, for which an increased supply of CAR T cell products is required.
Problem: The production of patient-specific CAR T cells as advanced therapy medicinal products (ATMPs) poses considerable challenges with respect to logistics, regulation, and manufacturing.
Method: Review of the CAR T cell manufacturing process and the regulatory network, the current challenges, and future development capabilities of CAR T cells for adoptive immunotherapy.
Results: CAR T cells are manufactured under individualized, laborious, good manufacturing practice-conforming processes in decentralized or in specialized centers. Starting from the patient's leukapheresis product, T cells are genetically engineered ex vivo with a CAR, amplified, and after extensive quality control re-applied to the patient. Most CAR T cell products are manufactured in a manual or semi-automated process; fully automated, supervised, and closed systems are increasingly applied to meet the need for a growing number of CAR T cell products. In this setting, research aims at providing allogeneic CAR T cell products or non-T cells such as natural killer cells for broad applications.
Conclusion: The significance of CAR T cells in adoptive immunotherapy is continuously growing. As individualized cell products, manufacturing requires highly efficient processes under the control of harmonized protocols and regulations so as to ensure the quality of the ATMP in view of increasing demand and to develop new fields in therapy.
Zusammenfassung: HINTERGRUND: Zwei kommerzielle Chimeric-Antigen-Receptor(CAR)-T-Zell-Produkte, Axicabtagen-Ciloleucel (Yescarta®, Kite, A Gilead Company, Santa Monica, CA, USA) und Tisagenlecleucel (Kymriah®, Novartis, Basel, Schweiz), sind für die Behandlung von B‑Zell-Neoplasien zugelassen, was eine vermehrte Bereitstellung der CAR-T-Zell-Produkte erfordert.
Fragestellung: Die Produktion der patienteneigenen CAR-T-Zellen als Advanced Therapy Medicinal Products (ATMP) stellt erhebliche Anforderungen an Logistik, Regulation und Herstellung.
Methode: Darstellung des CAR-T-Zell-Herstellungsprozesses und des regulatorischen Netzwerks, der derzeitigen Herausforderungen und des künftigen Entwicklungspotenzials der CAR-T-Zellen für die adoptive Immuntherapie.
Ergebnisse: CAR-T-Zell-Produkte werden individualisiert in aufwendigen, Good-Manufacturing-Practice-konformen Prozessen dezentral oder in spezialisierten Zentren hergestellt. Ausgehend von einem Leukapheresat des Patienten werden die T‑Zellen ex vivo genetisch mit einem CAR ausgestattet, amplifiziert und nach umfangreicher Qualitätskontrolle dem Patienten wieder appliziert. Die meisten CAR-T-Zell-Produkte werden manuell oder teilautomatisiert hergestellt; zunehmend kommen vollautomatisierte, überwachte und geschlossene Systeme zum Einsatz, um eine steigende Anzahl an CAR-T-Zell-Produkten zur Verfügung stellen zu können. In dieser Situation werden Forschungen verstärkt, allogene CAR-T-Zell-Produkte „off-the-shelf“ zu entwickeln oder Nicht-T-Zellen wie natürliche Killerzellen für eine breite Anwendung nutzbar zu machen.
Schlussfolgerung: Die Bedeutung von CAR-T-Zellen in der adoptiven Immuntherapie steigt kontinuierlich. Als individualisierte Zellprodukte bedarf deren Herstellung leistungsfähiger Prozesse unter harmonisierten Protokollen und Regularien, um die Qualität des ATMP bei steigendem Bedarf sicherstellen und weitere Therapiefelder erschließen zu können.
Keywords: Axicabtagene ciloleucel; Good manufacturing practice; Immunotherapy, adoptive; Receptors, chimeric antigen; Tisagenlecleucel.