Aim: The focus of these five studies was on human clear cell, glycogen-storing lesions of the liver and kidney, which pertain to preneoplastic lesions of hepatocellular carcinoma and renal cell carcinoma in animal models of diabetes-associated carcinogenesis.
Material and methods: Noncirrhotic hepatic and renal tissue of humans, rats, and mice were analyzed with histology, immunohistochemistry, electron microscopy, and molecular biologic methods.
Results: In humans, clear cell lesions often occur in noncirrhotic liver and renal tissue. They resemble preneoplastic lesions of experimental hepato- and nephrocarcinogenesis regarding glycogen storage, increased proliferative activity, upregulation of glycolysis and de novo lipogenesis (lipogenic phenotype), and activated protooncogenic signaling pathway of AKT/mTOR. In two models of murine hepatocarcinogenesis, the important role of the transcription factor ChREBP as a "metabolic oncogene" was characterized.
Conclusion: In these studies, the significance of small glycogen storing parenchymal alterations for carcinogenesis in human noncirrhotic liver and kidney was demonstrated due to their already present metabolic and molecular alterations. Therefore, they have to represent indicator lesions for an increased risk of carcinogenesis. Activation of the protooncogenic pathway AKT/mTOR as well as the transcription factor ChREBP and the manifestation of the lipogenic phenotype are crucial during the processes of carcinogenesis.
Zusammenfassung: ZIEL DER ARBEIT: Im Fokus dieser 5 Arbeiten standen humane klarzellige, glykogenspeichernde Leberzellherde und Nierentubulusepithelien, die im Tiermodell als Vorläuferläsionen des hepatozellulären Karzinoms und des Nierenzellkarzinoms in diabetesassoziierten Karzinogenesemodellen gelten.
Material und methoden: Nichtzirrhotisches Leber- und Nierengewebe von Mensch, Ratte und Maus wurde mittels histologischer, immunhistochemischer, elektronenmikroskopischer und molekularbiologischer Methoden untersucht.
Ergebnisse: Beim Menschen treten klarzellige Läsionen häufig in nichtzirrhotischem Lebergewebe und im Nierenparenchym auf. Sie ähneln sehr den präneoplastischen Läsionen der experimentellen Hepato- und Nephrokarzinogenese im Glykogenspeicherverhalten, in einer gesteigerten Proliferationsaktivität und in der Heraufregulation der Glykolyse und der De-novo-Lipogenese (lipogener Phänotyp) und einer Aktivierung des protoonkogenen Signalwegs von AKT/mTOR. In 2 Modellen der Hepatokarzinogenese in der Maus ließ sich dabei die wesentliche Rolle des Transkriptionsfaktors „carbohydrate responsive element binding protein“ (ChREBP) als „metabolisches Onkogen“ charakterisieren.
Schlussfolgerung: In diesen Arbeiten wurde die Signifikanz von kleinen glykogenspeichernden Parenchymzellveränderungen für die Karzinogenese in der humanen nicht-zirrhotischen Leber und Niere aufgrund ihrer bereits vorhandenen metabolischen und molekularen Alterationen nachgewiesen. Daher stellen sie beim Menschen ebenfalls Indikatorläsionen für ein erhöhtes Karzinogeneserisiko dar. Während des Karzinogeneseprozesses sind die Aktivierung des protoonkogenen Signalweges von AKT/mTOR und des Transkriptionsfaktors ChREBP sowie eine Manifestation eines lipogenen Phänotyps wesentliche Vorgänge.
Keywords: AKT/mTOR; Clear cell foci; De novo lipogenesis; Diabetes mellitus; Glycogen.