Narcolepsy-cataplexy was first described in the late 19th century in Germany and France. Prevalence was established to be 0.05 % and a canine model was discovered in the 1970s. In 1983, a Japanese study found that all patients carried HLA-DR2, suggesting autoimmunity as the cause of the disease. Studies in the canine model established that dopaminergic stimulation underlies anti-narcoleptic action of psychostimulants, while antidepressants were found to suppress cataplexy through adrenergic reuptake inhibition. No HLA association was found in canines. A linkage study initiated in 1988 revealed in hypocretin (orexin) receptor two mutations as the cause of canine narcolepsy in 1999. In 1992, studies on African Americans showed that DQ0602 was a better marker than DR2 across all ethnic groups. In 2000, hypocretin-1/orexin A levels were measured in the cerebrospinal fluid (CSF) and found to be undetectable in most patients, establishing hypocretin deficiency as the cause of narcolepsy. Decreased CSF hypocretin-1 was then found to be secondary to the loss of the 70,000 neurons producing hypocretin in the hypothalamus, suggesting immune destruction of these cells as the cause of the disease. Additional genetic studies, notably genome wide associations (GWAS), found multiple genetic predisposing factors for narcolepsy. These were almost all involved in other autoimmune diseases, although a strong and unique association with T cell receptor (TCR) alpha and beta loci were observed. Nonetheless, all attempts to demonstrate presence of autoantibodies against hypocretin cells in narcolepsy failed, and the presumed autoimmune cause remained unproven. In 2009, association with strep throat infections were found, and narcolepsy onsets were found to occur more frequently in spring and summer, suggesting upper away infections as triggers. Following reports that narcolepsy cases were triggered by vaccinations and infections against influenza A 2009 pH1N1, a new pandemic strain that erupted in 2009, molecular mimicry with influenza A virus was suggested in 2010. This hypothesis was later confirmed by peptide screening showing higher activity of CD4+ T cell reactivity to a specific post-translationally amidated segment of hypocretin (HCRT-NH2) and cross-reactivity of specific TCRs with a pH1N1-specific segment of hemagglutinin that shares homology with HCRT-NH2. Strikingly, the most frequent TCR recognizing these antigens was found to carry sequences containing TRAJ24 or TRVB4-2, segments modulated by narcolepsy-associated genetic polymorphisms. Cross-reactive CD4+ T cells with these cross-reactive TCRs likely subsequently recruit CD8+ T cells that are then involved in hypocretin cell destruction. Additional flu mimics are also likely to be discovered since narcolepsy existed prior to 2009. The work that has been conducted over the years on narcolepsy offers a unique perspective on the conduct of research on the etiopathogeny of a specific disease.
Title: Narcolepsie : une maladie auto-immune affectant un peptide de l’éveil liée à un mimétisme moléculaire avec des épitopes du virus de la grippe.
Abstract: La narcolepsie et la cataplexie sont décrites pour la première fois à la fin du XIXe siècle en Allemagne et en France. La prévalence de la maladie est établie à 0,05 % et un modèle canin est découvert dans les années 1970. En 1983, une étude japonaise révèle que les patients narcoleptiques sont porteurs d’un marqueur génétique unique, l’antigène leucocytaire HLA-DR2, suggérant l’auto-immunité comme cause de la maladie. Il faudra attendre 1992 pour qu’il soit montré, grâce à une étude chez des patients afro-américains, que DQ0602, un autre gène HLA, est la véritable cause de cette association. Des études pharmacologiques conduites sur le modèle canin établissent que la stimulation dopaminergique est le mode d’action des stimulants sur l’éveil, tandis que les antidépresseurs suppriment la cataplexie en inhibant la recapture adrénergique. Aucune association HLA n’est cependant mise en évidence chez les chiens, suggérant une cause distincte de la maladie humaine. Une étude de liaison génétique chez les chiens, initiée en 1988, révèle en 1999 que la narcolepsie canine est causée par des mutations du récepteur 2 de l’hypocrétine (orexine). En 2000, l’hypocrétine-1/orexine A est mesurée dans le liquide céphalo-rachidien (LCR) et on découvre qu’elle est indétectable chez la plupart des patients narcoleptiques, établissant qu’un déficit hypocrétinergique est la cause de la narcolepsie humaine. La diminution de l’hypocrétine-1 dans le LCR, secondaire à la perte des 70 000 neurones hypothalamiques produisant l’hypocrétine, est démontrée, ce qui, avec l’association au locus HLA, suggère qu’une destruction immunitaire de ces cellules est la cause de la maladie. D’autres études génétiques, notamment d’association à l’échelle du génome (GWAS), révèlent l’existence de nombreux facteurs génétiques prédisposant à la narcolepsie, la plupart étant également impliqués dans d’autres maladies auto-immunes. Une association forte et unique avec les loci des récepteurs lymphocytaires T (TCR) alpha et bêta est aussi observée, suggérant un rôle prépondérant des lymphocytes T. En dépit de nombreux efforts, toutes les tentatives visant à démontrer la présence d’auto-anticorps contre les cellules à hypocrétine dans la narcolepsie échouent, et la cause auto-immune présumée de cette maladie reste à l’état d’hypothèse. À la suite de la grippe pandémique influenza A pH1N1 en 2009, de nombreux cas de narcolepsie apparaissent, suggérant un mimétisme moléculaire avec le virus de la grippe qui pourrait déclencher la maladie auto-immune. Cette hypothèse est confirmée par un criblage peptidique montrant une plus grande réactivité des lymphocytes T CD4+ à un segment spécifique de l’hypocrétine (HCRTNH2) et une réactivité croisée des TCR correspondants à un segment d’hémagglutinine de pH1N1 qui partage une homologie avec HCRTNH2. De façon remarquable, le TCR le plus fréquent dans la population et qui reconnaît ces antigènes contient des séquences TRAJ24 ou TRVB4-2, segments modulés par des polymorphismes génétiques associés à la narcolepsie dans les études GWAS. Il est probable que les lymphocytes T CD4+ autoréactifs avec HCRTNH2 recrutent par la suite des lymphocytes T CD8+ qui détruisent les cellules à hypocrétine. On peut s’attendre à ce que d’autres séquences mimiques grippales inconnues soient découvertes prochainement puisque la narcolepsie existait avant 2009. Ces découvertes démontrent enfin la cause auto-immune de la narcolepsie. Les travaux menés au cours des années sur la narcolepsie offrent une perspective unique sur la conduite de la recherche sur l’étiopathogénie d’une maladie bien identifiée.
Keywords: HLA; autoimmune disease; cataplexie; cataplexy; hypocretin; hypocrétine; maladie auto-immune; narcolepsie; narcolepsy.
© Société de Biologie, 2019.