Background: Uptake of human papillomavirus (HPV) vaccine remains low in many countries, although the bivalent and quadrivalent HPV vaccines given as a three-dose schedule are effective in the prevention of precancerous lesions of the cervix in women. Simpler immunisation schedules, such as those with fewer doses, might reduce barriers to vaccination, as may programmes that include males.
Objectives: To evaluate the efficacy, immunogenicity, and harms of different dose schedules and different types of HPV vaccines in females and males.
Search methods: We conducted electronic searches on 27 September 2018 in Ovid MEDLINE, the Cochrane Central Register of Controlled Trials (CENTRAL) (in the Cochrane Library), and Ovid Embase. We also searched the WHO International Clinical Trials Registry Platform, and ClinicalTrials.gov (both 27 September 2018), vaccine manufacturer websites, and checked reference lists from an index of HPV studies and other relevant systematic reviews.
Selection criteria: We included randomised controlled trials (RCTs) with no language restriction. We considered studies if they enrolled HIV-negative males or females aged 9 to 26 years, or HIV-positive males or females of any age.
Data collection and analysis: We used methods recommended by Cochrane. We use the term 'control' to refer to comparator products containing an adjuvant or active vaccine and 'placebo' to refer to products that contain no adjuvant or active vaccine. Most primary outcomes in this review were clinical outcomes. However, for comparisons comparing dose schedules, the included RCTs were designed to measure antibody responses (i.e. immunogenicity) as the primary outcome, rather than clinical outcomes, since it is unethical to collect cervical samples from girls under 16 years of age. We analysed immunogenicity outcomes (i.e. geometric mean titres) with ratios of means, clinical outcomes (e.g. cancer and intraepithelial neoplasia) with risk ratios or rate ratios and, for serious adverse events and deaths, we calculated odds ratios. We rated the certainty of evidence with GRADE.
Main results: We included 20 RCTs with 31,940 participants. The length of follow-up in the included studies ranged from seven months to five years. Two doses versus three doses of HPV vaccine in 9- to 15-year-old females Antibody responses after two-dose and three-dose HPV vaccine schedules were similar after up to five years of follow-up (4 RCTs, moderate- to high-certainty evidence). No RCTs collected clinical outcome data. Evidence about serious adverse events in studies comparing dose schedules was of very low-certainty owing to imprecision and indirectness (three doses 35/1159; two doses 36/1158; 4 RCTs). One death was reported in the three-dose group (1/898) and none in the two-dose group (0/899) (low-certainty evidence). Interval between doses of HPV vaccine in 9- to 14-year-old females and males Antibody responses were stronger with a longer interval (6 or 12 months) between the first two doses of HPV vaccine than a shorter interval (2 or 6 months) at up to three years of follow-up (4 RCTs, moderate- to high-certainty evidence). No RCTs collected data about clinical outcomes. Evidence about serious adverse events in studies comparing intervals was of very low-certainty, owing to imprecision and indirectness. No deaths were reported in any of the studies (0/1898, 3 RCTs, low-certainty evidence). HPV vaccination of 10- to 26-year-old males In one RCT there was moderate-certainty evidence that quadrivalent HPV vaccine, compared with control, reduced the incidence of external genital lesions (control 36 per 3081 person-years; quadrivalent 6 per 3173 person-years; rate ratio 0.16, 95% CI 0.07 to 0.38; 6254 person-years) and anogenital warts (control 28 per 2814 person-years; quadrivalent 3 per 2831 person-years; rate ratio 0.11, 95% CI 0.03 to 0.38; 5645 person-years). The quadrivalent vaccine resulted in more injection-site adverse events, such as pain or redness, than control (537 versus 601 per 1000; risk ratio (RR) 1.12, 95% CI 1.06 to 1.18, 3895 participants, high-certainty evidence). There was very low-certainty evidence from two RCTs about serious adverse events with quadrivalent vaccine (control 12/2588; quadrivalent 8/2574), and about deaths (control 11/2591; quadrivalent 3/2582), owing to imprecision and indirectness. Nonavalent versus quadrivalent vaccine in 9- to 26-year-old females and males Three RCTs were included; one in females aged 9- to 15-years (n = 600), one in females aged 16- to 26-years (n = 14,215), and one in males aged 16- to 26-years (n = 500). The RCT in 16- to 26-year-old females reported clinical outcomes. There was little to no difference in the incidence of the combined outcome of high-grade cervical epithelial neoplasia, adenocarcinoma in situ, or cervical cancer between the HPV vaccines (quadrivalent 325/6882, nonavalent 326/6871; OR 1.00, 95% CI 0.85 to 1.16; 13,753 participants; high-certainty evidence). The other two RCTs did not collect data about clinical outcomes. There were slightly more local adverse events with the nonavalent vaccine (905 per 1000) than the quadrivalent vaccine (846 per 1000) (RR 1.07, 95% CI 1.05 to 1.08; 3 RCTs, 15,863 participants; high-certainty evidence). Comparative evidence about serious adverse events in the three RCTs (nonavalent 243/8234, quadrivalent 192/7629; OR 0.60, 95% CI 0.14 to 2.61) was of low certainty, owing to imprecision and indirectness. HPV vaccination for people living with HIV Seven RCTs reported on HPV vaccines in people with HIV, with two small trials that collected data about clinical outcomes. Antibody responses were higher following vaccination with either bivalent or quadrivalent HPV vaccine than with control, and these responses could be demonstrated to have been maintained for up to 24 months in children living with HIV (low-certainty evidence). The evidence about clinical outcomes and harms for HPV vaccines in people with HIV is very uncertain (low- to very low-certainty evidence), owing to imprecision and indirectness.
Authors' conclusions: The immunogenicity of two-dose and three-dose HPV vaccine schedules, measured using antibody responses in young females, is comparable. The quadrivalent vaccine probably reduces external genital lesions and anogenital warts in males compared with control. The nonavalent and quadrivalent vaccines offer similar protection against a combined outcome of cervical, vaginal, and vulval precancer lesions or cancer. In people living with HIV, both the bivalent and quadrivalent HPV vaccines result in high antibody responses. For all comparisons of alternative HPV vaccine schedules, the certainty of the body of evidence about serious adverse events reported during the study periods was low or very low, either because the number of events was low, or the evidence was indirect, or both. Post-marketing surveillance is needed to continue monitoring harms that might be associated with HPV vaccines in the population, and this evidence will be incorporated in future updates of this review. Long-term observational studies are needed to determine the effectiveness of reduced-dose schedules against HPV-related cancer endpoints, and whether adopting these schedules improves vaccine coverage rates.
Antecedentes: La aceptación de la vacuna contra el virus del papiloma humano (VPH) sigue siendo baja en muchos países, aunque las vacunas bivalentes y cuadrivalentes contra el VPH administradas en un calendario de tres dosis son efectivas para prevenir las lesiones precancerosas del cuello uterino en las mujeres. Los calendarios de vacunación más sencillos, como los que incluyen menos dosis, podrían reducir las barreras a la vacunación, al igual que los calendarios que incluyen a los hombres.
Objetivos: Evaluar la eficacia, la inmunogenicidad y los efectos perjudiciales de diferentes calendarios de dosis y diferentes tipos de vacunas contra el VPH en mujeres y hombres. MÉTODOS DE BÚSQUEDA: Se realizaron búsquedas electrónicas el 27 de septiembre 2018 en Ovid MEDLINE, el Registro Cochrane Central de Ensayos Controlados (CENTRAL) (en la Biblioteca Cochrane) y Ovid Embase. También se realizaron búsquedas en la International Clinical Trials Registry Platform de la OMS y en ClinicalTrials.gov (ambas el 27 de septiembre 2018), en sitios web de fabricantes de vacunas y se verificaron las listas de referencias de un índice de estudios sobre el VPH y otras revisiones sistemáticas pertinentes. CRITERIOS DE SELECCIÓN: Se incluyeron ensayos controlados aleatorizados (ECA) sin restricciones de idioma. Se consideraron los estudios cuando habían reclutado a hombres o mujeres con pruebas negativas para el VIH de 9 a 26 años de edad, o a hombres o mujeres con pruebas positivas para el VIH de cualquier edad. OBTENCIÓN Y ANÁLISIS DE LOS DATOS: Se siguieron los métodos recomendados por Cochrane. Se utilizó el término "control" para hacer referencia a los productos de comparación que contienen un adyuvante o vacuna activa y "placebo" para hacer referencia a los productos que no contienen un adyuvante ni vacuna activa. La mayoría de los resultados primarios de esta revisión fueron resultados clínicos. Sin embargo, para las comparaciones de los calendarios de dosis, los ECA incluidos se diseñaron para medir las respuestas de los anticuerpos (es decir, la inmunogenicidad) como resultado primario, en lugar de los resultados clínicos, debido a que no es ético recoger muestras del cuello uterino de niñas menores de 16 años de edad. Se analizaron los resultados de inmunogenicidad (es decir, títulos de la media geométrica) con los cocientes de medias, los resultados clínicos (p.ej. cáncer y neoplasia intraepitelial) con los cocientes de riesgos o los cocientes de tasas y, para los eventos adversos graves y las muertes, se calcularon los odds‐ratios. La certeza de la evidencia se evaluó con los criterios GRADE.
Resultados principales: Se incluyeron 20 ECA con 31 940 participantes. La duración del seguimiento en los estudios incluidos varió de siete meses a cinco años. Dos dosis frente a tres dosis de la vacuna contra el VPH en mujeres de 9 a 15 años de edad Las respuestas de los anticuerpos después de los calendarios de dos y tres dosis de la vacuna contra el VPH fueron similares después de hasta cinco años de seguimiento (4 ECA, evidencia de certeza moderada a alta). Ningún ECA recopiló datos de los resultados clínicos. La evidencia acerca de los eventos adversos graves en los estudios que compararon los calendarios de dosis fue de certeza muy baja debido a la imprecisión y a la falta de direccionalidad (tres dosis 35/1159; dos dosis 36/1158; 4 ECA). Se informó una muerte en el grupo de tres dosis (1/898) y ninguna en el grupo de dos dosis (0/899) (evidencia de certeza baja). Intervalo entre las dosis de la vacuna contra el VPH en mujeres y hombres de 9 a 14 años de edad Las respuestas de los anticuerpos fueron más significativas con un intervalo más largo (6 o 12 meses) entre las dos primeras dosis de la vacuna contra el VPH que con un intervalo más corto (2 o 6 meses) al momento del seguimiento de hasta tres años (4 ECA, evidencia de certeza moderada a alta). Ningún ECA recopiló datos sobre los resultados clínicos. La evidencia acerca de los eventos adversos graves en los estudios que compararon los intervalos fue de certeza muy baja, debido a la imprecisión y a la falta de direccionalidad. No se informaron muertes en ninguno de los estudios (0/1898, 3 ECA, evidencia de certeza baja). Vacunación contra el VPH en hombres de 10 a 26 años de edad En un ECA hubo evidencia de certeza moderada de que la vacuna cuadrivalente contra el VPH, en comparación con el control, redujo la incidencia de lesiones genitales externas (control 36 por 3081 personas‐año; cuadrivalente 6 por 3173 personas‐año; cociente de tasas 0,16; IC del 95%: 0,07 a 0,38; 6254 personas‐año) y verrugas anogenitales (control 28 por 2814 personas‐año; cuadrivalente 3 por 2831 años‐persona; cociente de tasas 0,11; IC del 95%: 0,03 a 0,38; 5645 años‐persona). La vacuna cuadrivalente produjo más eventos adversos relacionados con el sitio de la inyección, como dolor o enrojecimiento, que el control (537 frente a 601 por 1000; cociente de riesgos [CR] 1,12; IC del 95%: 1,06 a 1,18; 3895 participantes, evidencia de certeza alta). Hubo evidencia de certeza muy baja de dos ECA acerca de eventos adversos graves con la vacuna cuadrivalente (control 12/2588; cuadrivalente 8/2574), y acerca de las muertes (control 11/2591; cuadrivalente 3/2582), debido a la imprecisión y la falta de direccionalidad. Vacuna nonavalente frente a cuadrivalente en mujeres y hombres de 9 a 26 años de edad Se incluyeron tres ECA; uno en mujeres de 9 a 15 años de edad (n = 600), uno en mujeres de 16 a 26 años de edad (n = 14 215) y uno en hombres de 16 a 26 años de edad (n = 500). El ECA en mujeres de 16 a 26 años informó de los resultados clínicos. Hubo poca o ninguna diferencia en la incidencia del resultado combinado de neoplasia epitelial de cuello de útero de grado alto, adenocarcinoma in situ o cáncer de cuello de útero entre las vacunas contra el VPH (cuadrivalente 325/6882, nonavalente 326/6871; OR 1,00; IC del 95%: 0,85 a 1,16; 13 753 participantes; evidencia de certeza alta). Los otros dos ECA no recopilaron datos sobre los resultados clínicos. Hubo un número ligeramente mayor de eventos adversos locales con la vacuna nonavalente (905 por 1000) que con la vacuna cuadrivalente (846 por 1000) (CR 1,07; IC del 95%: 1,05 a 1,08; 3 ECA, 15 863 participantes; evidencia de certeza alta). La evidencia comparativa acerca de los eventos adversos graves en los tres ECA (nonavalente 243/8234, cuadrivalente 192/7629; OR 0,60; IC del 95%: 0,14 a 2,61) fue de certeza baja, debido a la imprecisión y a la falta de direccionalidad. Vacunación contra el VPH para las personas que conviven con el VIH Siete ECA informaron sobre las vacunas contra el VPH en personas con VIH, y dos ensayos pequeños recopilaron datos sobre los resultados clínicos. Las respuestas de los anticuerpos fueron más altas después de la vacunación con la vacuna bivalente o cuadrivalente contra el VPH que con el control, y se pudo demostrar que estas respuestas se mantuvieron hasta 24 meses en niños que convivían con el VIH (evidencia de certeza baja). La evidencia acerca de los resultados clínicos y los efectos perjudiciales de las vacunas contra el VPH en las personas con VIH es muy incierta (evidencia de certeza baja a muy baja), debido a la imprecisión y a la falta de direccionalidad.
Conclusiones de los autores: Es similar la inmunogenicidad de los calendarios de dos y tres dosis de la vacuna contra el VPH, medida con las respuestas de los anticuerpos en mujeres jóvenes. La vacuna cuadrivalente probablemente reduce las lesiones genitales externas y las verrugas anogenitales en los hombres en comparación con el control. Las vacunas nonavalentes y cuadrivalentes ofrecen una protección similar en cuanto a un resultado combinado de lesiones precancerosas o cáncer de cuello de útero, vaginal y vulvar. En los individuos que conviven con el VIH, tanto las vacunas bivalentes como las cuadrivalentes contra el VPH producen respuestas altas de los anticuerpos. Para todas las comparaciones de los calendarios alternativos de la vacuna contra el VPH, la certeza del conjunto de evidencia sobre los eventos adversos graves notificados durante los períodos de estudio fue baja o muy baja, debido a que el número de eventos fue escaso, o a que la evidencia fue indirecta, o ambos. La vigilancia posterior a la comercialización es necesaria para continuar con el control de los efectos perjudiciales que podrían estar asociados con las vacunas contra el VPH en la población, y esta evidencia se incorporará en las actualizaciones futuras de esta revisión. Se necesitan estudios observacionales a largo plazo para determinar la efectividad de los calendarios de dosis reducidas con respecto a las variables de evaluación del cáncer relacionado con el VPH, y si la adopción de estos calendarios mejora las tasas de cobertura de la vacuna.
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