Objectives: Dengue virus surface proteins are often used in the development of vaccines that protect against dengue virus infection. However, the surface proteins on the four serotypes of dengue virus display high variation, which increases the difficulty of developing a vaccine that can protect against all viral strains. In this study, a polytope that is recognized by broadly neutralizing antibodies (bnAbs) was designed using conserved epitopes from the four serotypes.
Methods: We constructed a polytope using four conserved dengue virus epitopes such that two aligned epitopes were separated from the other two epitopes by a histidyl-tRNA synthetase spacer. The epitopes were selected based on our previous docking studies. We then performed molecular docking of the polytope with the four bnAbs.
Results: The polytope bound precisely to the four bnAbs-B7, C8, A11, and C10. Moreover, the polytope had a higher affinity for the bnAbs compared to the DENV2 antigen. The polytope and A11 antibody complex had the lowest binding energy relative to complexes between the polytope and the other three antibodies assessed. The highest total number of hydrogen bonds was found in the polytope and B7 antibody complex. The hydrogen bond length in all the complexes ranged from 2.07 to 3.03 Å, implying that hydrogen bonds stabilized the complexes.
Conclusion: The developed polytope interacted with four different bnAbs that recognize the four serotypes of dengue virus. The results of this study suggest that this polytope warrants further development for use in a broad-spectrum vaccine against dengue virus.
أهداف البحث: البروتينات السطحية لفيروس حمى الضنك غالبا ما تستخدم لتطوير اللقاح لمنع العدوى الفيروسية. ومع ذلك، الاختلاف العالي للبروتينات السطحية لأربعة أنماط مصلية لفيروس حمى الضنك تعقّد تطوير اللقاح الذي يمكن أن تغطي جميع سلالات الفيروس. تركز هذه الدراسة على تصميم بوليتوب لحاتمة محفوظة من أربعة أنماط مصلية لفيروس حمى الضنك ضد أجسام مضادة محايدة على نطاق واسع.
طرق البحث: قمنا بتركيب بوليتوب من أربعة حواتم محفوظة جنبا إلى جنب ترتبط مع إنزيم هيستيديل-تي آر إن أي المخلق كفاصل بين اثنين من الحواتم. استند هذا على بنية بروتين البوليتوب والموقع الجزيئي بين البوليتوب مع أربعة أجسام مضادة محايدة على نطاق واسع.
النتائج: ارتبط البوليتوب بدقة لأربعة أجسام مضادة محايدة على نطاق واسع. علاوة على ذلك، زاد البوليتوب تقارب موقع ربط الأجسام المضادة المحايدة على نطاق واسع بالمقارنة إلى مستضداد DENV2. وأظهر المركب بين بوليتوب والجسم المضاد أ١١ أدنى طاقة رابطة عند مقارنته للثلاثة الأجسام المضادة الأخرى. ووجد أعلى عدد من الروابط الهيدروجينية في البروتين المركب بين بوليتوب والجسم المضاد ب ٧. كما أظهرت الروابط الهيدروجينية لجميع المركبات البروتينية مسافات بين ٢.٠٧- ٣.٠٣ أنغستروم، مما يعني أن الروابط الهيدروجينية وازنت البروتينات المركبة.
الاستنتاجات: تفاعلت البوليتوب المطورة مع أربعة أجسام مضادة محايدة على نطاق واسع وتعرفت على الأربعة الأنماط المصلية لفيروس حمى الضنك. توصي نتائج هذه الدراسة أن البوليتوب يحفز المزيد من التطور لإيجاد لقاح واسع السلالة لفيروس حمى الضنك.
Keywords: Dengue; Heterotype; Polytope; Residue; bnAbs.