BRCA1 (breast cancer 1 susceptibility protein) is one of main regulators of cellular genomic stability. It is responsible for proper segregation of chromatides to daughter cells during mitosis as well as DNA double strand breaks repair by homologous recombination (HR). Genetic alterations of BRCA1 gene are cancer predisposition markers. Mutations or epigenetic alterations have been noticed in breast, ovarian and prostate cancers, significantly increasing risk of cancer development. Such gene alterations are not connected with leukemias. Importantly, BRCA1 deficiency is a factor which makes patients susceptible for personalized therapy with PARP1 inhibitors, which is based on the phenomenon called synthetic lethality. In this review we present our discoveries of novel mechanism leading to BRCA1 deficiency in leukemia, which is not connected with BRCA1 gene mutations or epigenetic alterations, but with attenuated translation of BRCA1 protein linked to the cellular stress response and controlled by RNA binding proteins. Moreover, we found that some treatments or genetic alterations in leukemias might also result in BRCA1 deficits. Our studies provide evidence that PARP1 inhibitors should be considered as efficient treatment in BRCA1-deficient leukemias, leading to elimination of cancer cells, including stem and progenitor cells. Finally we propose a strategy to select leukemia patients which might be sensitive to therapy with PARP1 inhibitors.
BRCA1 jest jednym z głównych regulatorów stabilności genomowej w komórce. Odpowiada ze kontrolę segregacji chromosomów oraz komórek potomnych po podziale oraz reguluje naprawę dwuniciowych pęknęć DNA poprzez rekombinację homologiczną (HR). Zmiany genetyczne na poziomie genu BRCA1, takie jak mutacje i zmiany epigenetyczne są markerem predyspozycji w kierunku zachorowania na nowotwór piersi, jajnika i prostaty, istotnie zwiększając ryzyko wystąpienia nowotworu. Zmiany takie nie są obserwowane w białaczkach. Co ważne, deficyty BRCA1 są czynnikiem wskazującym na wrażliwość pacjentów na personalizowaną terapię inhibitorami PARP1, opartą o zjawisko tzw. syntetycznej letalności. W niniejszej pracy przedstawiamy nasze badania prowadzące do odkrycia nowego mechanizmu prowadzącego do deficytów BRCA1 w białaczkach, który nie jest związany z mutacjami lub innymi zmianami na poziomie genu, lecz z zahamowaną translacją i deficytem białka BRCA1. Zaburzenia te są efektem aktywacji komórkowej odpowiedzi na stres i kontrolowane przez białka wiążące RNA. Co więcej, wykazaliśmy, że pewne terapie jak i zmiany genetyczne w białaczkach także mogą wywołać deficyty BRCA1. Nasze badania dowiodły, że inhibitory PARP1 powinny być rozważane jako skuteczne terapeutyki w przypadku białaczek z niedoborem BRCA1, prowadząc do skutecznej eliminacji komórek nowotworu, w tym także komórek macierzystych i progenitorowych. W końcu, w wyniku naszych badań, zaproponowaliśmy strategię selekcji pacjentów z białaczkami, którzy będą wrażliwi na terapię inhibitorami PARP1.