Purpose: The present study investigates the impact of systemic application of heparins on the manifestation of radiation-induced oral mucositis in a well-established mouse model.
Materials and methods: Male C3H/Neu mice were irradiated with either single-dose or fractionated irradiation protocols with 5 × 3 Gy/week, given over one (days 0-4) or two (days 0-4, 7-11) weeks. All fractionation protocols were concluded by a local test irradiation (day 7/14) using graded doses to generate complete dose-effect curves. Daily doses of unfractionated or low molecular weight heparin (40 or 200 I.U./mouse, respectively) were applied subcutaneously over varying time intervals. The incidence and the time course of mucosal ulceration, corresponding to confluent mucositis in patients (RTOG/EORTC grade 3), were analysed as clinically relevant endpoints.
Results: Systemic application of heparins significantly increased the iso-effective doses for the induction of mucosal ulceration, particularly in combination with fractionated irradiation protocols. Moreover, a tentative prolongation of the latent time and a pronounced reduction of the ulcer duration were observed.
Conclusion: These data provide the first evidence for a protective and/or mitigative effect of heparins for radiation-induced oral mucositis. Further studies are ongoing investigating the underlying mechanism.
Ziel: Die vorliegende Studie untersucht den Effekt der systemischen Gabe von Heparin auf die Ausprägung der radiogenen oralen Mukositis in einem etablierten Mausmodell.
Material und Methoden: Männliche C3H/Neu-Mäuse wurden wie folgt bestrahlt: Einzeldosen oder fraktionierte Bestrahlungen mit 5 × 3 Gy/Woche über eine (Tage 0–4) oder zwei Wochen (Tage 0–4, 7–11). Bei allen fraktionierten Bestrahlungsprotokollen folgte eine lokale Aufsättigungsbestrahlung mit gestaffelten Dosen (Tag 7/14), um komplette Dosis-Effekt-Kurven zu generieren. Die tägliche Behandlung mit nichtfraktioniertem oder niedermolekularem Heparin (40 bzw. 200 I.E./Maus) erfolgte subkutan über variierende Zeitintervalle. Die Inzidenz und der zeitliche Verlauf der Schleimhautulzeration, entsprechend der konfluenten Mukositis in Patienten (RTOG/EORTC Grad 3), wurden als die klinisch relevanten Endpunkte analysiert.
Ergebnisse: Die systemische Behandlung mit Heparin führte zu einer deutlichen Erhöhung der isoeffektiven Aufsättigungsdosen, besonders in Kombination mit fraktionierter Bestrahlung. Des Weiteren wurden eine tendenzielle Verlängerung der Latenzzeit und eine deutliche Verkürzung der Ulzerationsdauer beobachtet.
Schlussfolgerung: Die vorliegende Studie liefert die ersten Hinweise auf einen protektiven bzw. mildernden Effekt von Heparin auf die Ausprägung der radiogenen oralen Mukositis. Weitere Studien wurden initiiert, um die zugrundeliegenden Mechanismen zu untersuchen.
Keywords: Heparin; Mouse; Normal tissue effects; Oral mucositis; Radiotherapy.