Fragile X syndrome (FXS) is the second most common inherited cause of intellectual disability (ID), after Down syndrome. The severity of ID in FXS patients varies and depends mainly on the patient's sex. Besides intellectual disorders, additional symptoms, such as psychomotor delay, a specific behavioral phenotype, or emotional problems are present in FXS patients. In over 99% of the cases, the disease is caused by the presence of a dynamic mutation in the FMR1 gene localized on the X chromosome. Due to the expansion of CGG nucleotides (over 200 repeats), FMR1 gene expression is decreased and results in the significant reduction of the FMRP protein level. The CGG expansion to premutation range (55-200 CGG repeats) is equivalent to the FXS carrier status and may cause FMR1-dependent disorders - fragile X-associated primary ovarian insufficiency (FXPOI) and fragile X-associated tremor/ataxia syndrome (FXTAS). In contrast to FXS, clinical symptoms of these diseases occur later in adulthood. The aim of the article is to present the knowledge about the molecular background and epidemiology of fragile X syndrome and other FMR1-related disorders.
Zespół łamliwego chromosomu X (ang. Fragile X Syndrome, FXS) jest, po zespole Downa, najczęstszą dziedziczną przyczyną niepełnosprawności intelektualnej (NI). Stopień niepełnosprawności intelektualnej pacjentów z FXS jest różny i zależy głównie od płci. Zaburzeniom intelektualnym towarzyszą dodatkowe objawy takie jak opóźnienie rozwoju psychoruchowego, zaburzenia zachowania czy emocji.
W ponad 99% przypadków, choroba spowodowana jest występowaniem mutacji dynamicznej w genie FMR1 zlokalizowanym na chromosomie X. W wyniku ekspansji trójki nukleotydów CGG (>200 powtórzeń) dochodzi do zahamowania ekspresji genu, a tym samym znacznego obniżenia poziomu białka FMRP kodowanego przez gen FMR1. Ekspansja sekwencji CGG do zakresu premutacji (55-200 powtórzeń CGG) warunkuje wystąpienie nosicielstwa FXS i chorób FMR1-zależnych takich jak: przedwczesne wygasanie funkcji jajników związane z zespołem łamliwego chromosomu X (ang. Fragile X-associated Primary Ovarian Insufficiency, FXPOI) oraz zespołu drżenia i ataksji związanego z zespołem łamliwego chromosomu X (ang. Fragile X-associated Tremor/Ataxia Syndrome, FXTAS). W przypadku obu tych chorób objawy kliniczne występują dopiero u ludzi dorosłych.
Celem pracy jest przybliżenie aktualnej wiedzy dotyczącej podłoża molekularnego i epidemiologii zespołu łamliwego chromosomu X oraz innych chorób FMR1-zależnych.
Keywords: FMR1; FXPOI; FXS; FXTAS; fragile X syndrome.