Purpose: Oral mucositis is a frequent, dose-limiting side effect of radio(chemo)therapy of head-and-neck malignancies. The epithelial radiation response is based on multiple tissue changes, which could offer targets for a biologically tailored treatment. The potential of dermatan sulfate (DS) to modulate radiation-induced oral mucositis was tested in an established preclinical mucositis model.
Methods: Irradiation was either applied alone or in combination with daily DS treatment (4 mg/kg, subcutaneously) over varying time intervals. Irradiation comprised single dose irradiation with graded doses to the lower tongue surface or daily fractionated irradiation of the whole tongue. Fractionation protocols (5 × 3 Gy/week) over one (days 0-4) or two weeks (days 0-4, 7-11) were terminated by an additional local single dose irradiation to a defined treatment field on the lower tongue surface to induce the mucosal radiation response. The additional single dose irradiation (top-up) on day 7 (after one week of fractionation) or day 14 (after 2 weeks of fractionation) comprised graded doses in order to generate full dose-effect curves. Ulceration of the epithelium of the lower tongue, corresponding to confluent mucositis, was analysed as clinically relevant endpoint. Additionally, the time course parameters, latent time and ulcer duration were analysed.
Results: DS treatment significantly reduced the incidence of ulcerations. DS application over longer time intervals resulted in a more pronounced reduction of ulcer frequency, increased latent times and reduced ulcer duration.
Conclusion: DS has a significant mucositis-ameliorating activity with pronounced effects on mucositis frequency as well as on time course parameters.
Hintergrund und Ziel: Die orale Mukositis ist eine häufige, dosislimitierende Nebenwirkung der Radio(chemo)therapie von Kopf-Hals-Malignomen. Die epitheliale Strahlenreaktion basiert auf multiplen Gewebereaktionen, die Ziele biologisch angepasster Behandlungen darstellen können. Das Potenzial von Dermatansulfat (DS), die radiogene orale Mukositis zu modulieren, wurde in einem etablierten präklinischen Mukositis-Modell getestet.
Methoden: Die Bestrahlung erfolgte entweder alleinig oder in Kombination mit täglicher DS-Behandlung (4 mg/kg, subkutan) über variierende Zeitintervalle. Die Bestrahlungsprotokolle umfassten alleinige Einzeldosen appliziert auf die Zungenunterseiten oder eine täglich fraktionierte Bestrahlung der gesamten Zunge. Die Fraktionierung (5 × 3 Gy/Woche) über eine (Tage 0–4) oder zwei Wochen (Tage 0–4, 7–11) wurde mit einer zusätzlichen lokalen Einzeldosisbestrahlung auf ein definiertes Bestrahlungsfeld auf der Zungenunterseite abgeschlossen, um die Strahlenreaktion der Schleimhaut zu induzieren. Die zusätzliche Einzeldosisbestrahlung (top-up) an Tag 7 (nach einwöchiger Fraktionierung) oder 14 (nach zweiwöchiger Fraktionierung) umfasste gestaffelte Dosen, um volle Dosis-Effekt-Kurven zu generieren. Ulzerationen des Epithels der Zungenunterseite, entsprechend einer konfluenten Mukositis, wurden als klinisch relevanter Endpunkt gewertet. Zusätzlich wurden die Parameter des zeitlichen Verlaufs, Latenzzeit sowie Ulkusdauer analysiert.
Ergebnisse: Die DS-Behandlung reduzierte die Ulzerationsinzidenz signifikant. Eine DS-Applikation über längere Zeiträume resultierte in einer stärkeren Reduktion von Ulzerationsfrequenz sowie längeren Latenzzeiten und kürzeren Manifestationszeiten.
Schlussfolgerung: DS zeigte eine signifikante mukositisreduzierende Aktivität, mit ausgeprägten Effekten auf Mukositisfrequenz und zeitlichen Verlauf.
Keywords: Dermatan sulfate; Mouse model; Oral mucositis; Radiotherapy.