The use of protein crystallography in structure-guided drug discovery allows identification of potential inhibitor-binding sites and optimisation of interactions of hits and lead compounds with a target protein. An early example of this approach was the use of the structure of HIV protease in designing AIDS antivirals. More recently, use of structure-guided design with fragment-based drug discovery, which reduces the size of screening libraries by decreasing complexity, has improved ligand efficiency in drug design. Here, we discuss the use of structure-guided target identification and lead optimisation using fragment-based approaches in the development of new antimicrobials for mycobacterial infections.
Zastosowanie krystalografii białek podczas wspomaganego strukturą opracowywania leków umożliwia identyfikację potencjalnych miejsc wiązania inhibitora oraz optymalizację warunków oddziaływań pomiędzy związkami wiodącymi a białkiem docelowym. Przykładem wcześniejszego zastosowania tego typu podejścia było użycie struktury proteazy HIV podczas projektowania leków antywirusowych przeciw AIDS. W ostatnim czasie wspomagane strukturą opracowywanie leku pozwoliło zwiększyć wydajność wiązania liganda, a dzięki oparciu projektowania na fragmencie cząsteczki zmniejszono złożoność całego procesu i wielkość biblioteki selekcyjnej. W niniejszym artykule omówiono zastosowanie metody wspomaganej strukturą identyfikacji związku docelowego oraz optymalizacji związku wiodącego podczas opartego na fragmencie opracowywania nowych związków antybakteryjnych do stosowania w leczeniu zakażeń mykobakteriami.
Keywords: HIV protease; Mycobacterium abscessus; Mycobacterium tuberculosis; drug design/discovery; fragment-based; inhibitors; structure-guided.