Background: We characterized cardiac surgery-induced dynamic changes of the corrected QT (QTc) interval and tested the hypothesis that genetic factors are associated with perioperative QTc prolongation independent of clinical and procedural factors.
Methods: All study subjects were ascertained from a prospective study of patients who underwent elective cardiac surgery during August 1999 to April 2002. We defined a prolonged QTc interval as > 440 msec, measured from 24-hr pre- and postoperative 12-lead electrocardiograms. The association of 37 single nucleotide polymorphisms (SNPs) in 21 candidate genes -involved in modulating arrhythmia susceptibility pathways with postoperative QTc changes- was investigated in a two-stage design with a stage I cohort (n = 497) nested within a stage II cohort (n = 957). Empirical P values (Pemp) were obtained by permutation tests with 10,000 repeats.
Results: After adjusting for clinical and procedural risk factors, we selected four SNPs (P value range, 0.03-0.1) in stage I, which we then tested in the stage II cohort. Two functional SNPs in the pro-inflammatory cytokine interleukin-1β (IL1β), rs1143633 (odds ratio [OR], 0.71; 95% confidence interval [CI], 0.53 to 0.95; Pemp = 0.02) and rs16944 (OR, 1.31; 95% CI, 1.01 to 1.70; Pemp = 0.04), remained independent predictors of postoperative QTc prolongation. The ability of a clinico-genetic model incorporating the two IL1B polymorphisms to classify patients at risk for developing prolonged postoperative QTc was superior to a clinical model alone, with a net reclassification improvement of 0.308 (P = 0.0003) and an integrated discrimination improvement of 0.02 (P = 0.000024).
Conclusion: The results suggest a contribution of IL1β in modulating susceptibility to postoperative QTc prolongation after cardiac surgery.
Contexte: Nous avons caractérisé les changements dynamiques de l’intervalle QT corrigé (QTc) induits par une chirurgie cardiaque et testé l’hypothèse selon laquelle des facteurs génétiques sont associés à une prolongation périopératoire du QTc indépendamment de facteurs cliniques ou procéduraux.
Méthode: Tous les patients évalués dans cette étude ont été sélectionnés à partir d’une étude prospective portant sur des patients ayant subi une chirurgie cardiaque non urgente entre août 1999 et avril 2002. Nous avons défini un intervalle QTc prolongé en tant que >440 msec, mesuré à l’aide d’électrocardiogrammes à 12 dérivations 24 h préet postopératoires. L’association de 37 polymorphismes nucléotidiques simples (PNS) dans 21 gènes candidats – impliqués dans la modulation des voies susceptibles à l’arythmie avec les changements postopératoires du QTc – a été examinée dans un modèle à deux stades, avec une cohorte de stade I (n = 497) imbriquée dans la cohorte de stade II (n = 957). Les valeurs P empiriques (Pemp) ont été obtenues grâce à des tests de permutation à 10 000 répétitions.
Résultats: Après avoir procédé à des ajustements pour tenir compte des facteurs de risque cliniques et procéduraux, nous avons sélectionné quatre PNS (plage de valeurs P, 0,03-0,1) dans le stade I, que nous avons testé par la suite dans la cohorte de stade II. Deux PNS fonctionnels de cytokine pro-inflammatoire interleukine-1β (IL1β), soit le rs1143633 (rapport de cotes [RC], 0, 71; intervalle de confiance [IC] 95 %, 0,53 à 0,95; Pemp = 0,02) et le rs16944 (RC, 1,31; IC 95 %, 1,01 à 1,70; Pemp = 0,04), sont demeurés des prédicteurs indépendants de prolongation postopératoire du QTc. La capacité d’un modèle clinico-génétique incorporant les deux polymorphismes d’IL1β à classifier les patients à risque de manifester un QTc postopératoire prolongé était supérieure à celle d’un modèle clinique seul, avec une amélioration de reclassification nette de 0,308 (P = 0,0003) et une amélioration de la discrimination intégrée de 0,02 (P = 0,000024).
Conclusion: Selon ces résultats, l’IL1β pourrait contribuer à moduler la susceptibilité à une prolongation postopératoire du QTc après une chirurgie cardiaque.