Impaired endometrial receptivity is a major cause of reproductive losses in in vitro fertilization (IVF) cycles given a normal embryo. Its causes may be associated with many diseases, including inherited thrombophilia (IT) and undifferentiated connective tissue dysplasia syndrome (uCTDS). However, endometrial receptivity remains little studied.
Objective: to investigate the morphological and immunohistochemical substrates of impaired endometrial receptivity in women with uCTDS, IT, and their concurrence.
Subjects and methods: Antibodies against ER, PgR, LIF, VEGF, and PAI-1 were used to morphologically and immunohistochemically examine pipelle endometrial biopsy specimens taken from 141 women in the implantation window (on days 6-7 after ovulation). In accordance with their clinical diagnoses, the patients were divided into 4 groups: 1) 13 patients with uCTDS; 2) 100 with IT; 3) 19 with uCTDS and IT; 4) 9 healthy surrogate mothers (a control group). In the examined groups, a total of 145 (90.1%) out of all the IVF protocols were unsuccessful. In the remaining 16 (9.9%) patients without exception, miscarriage started at less than 10 weeks' gestation.
Results: In the implantation window, the endometrium was immature in 101 (83.1%) women and corresponded to late proliferation or early secretion phases; 102 (84.3%) women were also found to have no mature pinopodes, pointing to the fact that the endometrial receptivity was very low. Immunohistochemical examination revealed the lower expression of the receptivity marker LIF in the endometrial surface epithelium and its higher expression in the stroma in the study groups (p < 0.05 for the uCTDS and uCTDS+IT groups) and the higher expression of PAI-1 and VEGF in the epithelium, stroma, and endothelium in the study groups than in the control group (p < 0.05), suggesting the intensity of neoangiogenetic processes and impaired fibrinolysis in these patients.
Conclusion: uCTDS and IT are risk factors of impaired endometrial receptivity in the pathogenesis of infertility. The manifestations of impaired endometrial receptivity in this case are a decrease in mature pinopodes in the surface epithelium; focal stromal sclerosis; and redistribution of the receptivity marker LIF from the surface epithelium to the stroma, which may be used for diagnosis, prediction, and the development of targeted therapy.
Нарушение рецептивности эндометрия является основной причиной репродуктивных потерь в циклах экстракорпорального оплодотворения (ЭКО) при нормальном эмбрионе. Причины ее нарушения могут быть связаны с множеством заболеваний, в том числе с наследственными тромбофилиями (НТ) и синдромом недифференцированной дисплазии соединительной ткани (нДСТ). Однако вопрос о состоянии рецептивности эндометрия остается малоизученным. Цель исследования - изучение морфологического и иммуногистохимического субстратов нарушений рецептивности эндометрия при нДСТ, НТ и их сочетании. Материал и методы. Проводилось морфологическое и иммуногистохимическое (с использованием антител к ER, PgR, LIF, VEGF, PAI-1) исследование пайпель-биоптатов эндометрия, взятых у 141 женщины в период 'окна имплантации' (6-7-й день после овуляции). Пациентки разделены на 4 группы в соответствии с клиническими диагнозами: 13 пациенток с нДСТ, 100 - с НТ, 19 - с нДСТ и НТ и 9 пациенток - группа контроля, здоровые суррогатные матери. В исследованных группах среди всех проведенных ЭКО 145 (90,1%) протоколов были неудачны. Из оставшихся 16 (9,9%) все беременности без исключения 'замерли' на сроке до 10 нед. Результаты. У 101 (83,1%) женщины в период 'окна имплантации' эндометрий был незрелым и соответствовал либо фазе пролиферации, либо ранней стадии фазы секреции; также у 102 (84,3%) женщин установлено отсутствие зрелых пиноподий, что говорит о крайне низкой рецептивности эндометрия. Иммуногистохимически выявлено снижение экспрессии маркера рецептивности LIF в поверхностном эпителии эндометрия и повышение его экспрессии в строме в основных группах (р<0,05 для групп с нДСТ и нДСТ + НТ), а также повышение экспрессии PAI-1 и VEGF в эпителии, строме и эндотелии в основных группах по сравнению с группой контроля (p<0,05), что говорит о выраженности процессов неоангиогенеза и нарушении фибринолиза у этих больных. Заключение. В патогенезе бесплодия нДСТ и НТ являются факторами риска развития нарушений рецептивности эндометрия. Проявлениями нарушений рецептивности эндометрия в данном случае являются снижение числа зрелых пиноподий в поверхностном эпителии, очаговый склероз стромы, перераспределение маркера рецептивности LIF из поверхностного эпителия в строму, что может быть использовано для диагностики, прогнозирования и разработки таргетной терапии.