Major depressive disorder (MDD) is a pleomorphic illness originating from gene x environment interactions. Patients with differing symptom phenotypes receive the same diagnosis and similar treatment recommendations without regard to genomics, brain structure or function, or other physiologic or psychosocial factors. Using this present approach, only one third of patients enter remission with the first medication prescribed, and patients may take longer than 1 year to enter remission with repeated trials. Research to improve treatment effectiveness recently has focused on identification of intermediate phenotypes (IPs) that could parse the heterogeneous population of patients with MDD into subgroups with more homogeneous responses to treatment. Such IPs could be used to develop biomarkers that could be applied clinically to match patients with the treatment that would be most likely to lead to remission. Putative biomarkers include genetic polymorphisms, RNA and protein expression (transcriptome and proteome), neurotransmitter levels (metabolome), additional measures of signaling cascades, oscillatory synchrony, neuronal circuits and neural pathways (connectome), along with other possible physiologic measures. All of these measures represent components of a continuum that extends from proximity to the genome to proximity to the clinical phenotype of depression, and there are many levels along this continuum at which useful IPs may be defined. Because of the highly integrative nature of brain systems and the complex neurobiology of depression, the most useful biomarkers are likely to be those with intermediate proximity both to the genome and the clinical phenotype of MDD. Translation of findings across the spectrum from genotype to phenotype promises to better characterize the complex disruptions in signaling and neuroplasticity that accompany MDD, and ultimately to lead to greater understanding of the causes of depressive illness.
El trastorno depresivo mayor (TDM) es una enfermedad de variadas formas que surge a partir de las interacciones entre genes y ambiente (GxA). Los pacientes con fenotipos de diferentes síntomas reciben el mismo diagnóstico y similares recomendaciones terapéuticas sin tener en consideración la genómica, la estructura o función cerebral, u otros factores fisiológicos o psicosociales. De acuerdo con esta aproximación solo un tercio de los pacientes alcanza la remisión con la primera medicación prescrita, y los pacientes pueden tardar más de un año en alcanzar la remisión con diversos ensayos. Recientemente la investigación para mejorar la eficacia terapéutica se ha enfocado en la identificación de fenotipos intermedios (FIs) que podrían ser útiles para analizar la heterogénea población de pacientes con TDM en subgrupos con respuestas más homogéneas al tratamiento. Estos FIs podrían emplearse para desarrollar biomarcadores con aplicación en la clínica para indicar el tratamiento que tenga más probabilidades de alcanzar la remisión. Estos llamados marcadores incluyen polimorfismos genéticos, expresión de ARN y proteínas (transcriptoma y proteoma), niveles de neurotransmisores (metaboloma), mediciones adicionales de cascadas de señales, sincronía oscilatoria, circuitos neuronales y vías neurales (conectoma) junto con otras posibles mediciones fisiológicas. Todas estas mediciones representan componentes de un continuo que va desde la proximidad al genoma hasta la proximidad al fenotipo clínico de la depresión y hay muchos niveles a lo largo de este continuo en los cuales se pueden definir FIs útiles. Dada la naturaleza altamente integradora de los sistemas cerebrales y la compleja neurobiología de la depresión, los biomarcadores mas útiles son probablemente aquellos que tienen una proximidad intermedia tanto con el genoma como con el fenotipo clínico del TDM. La traslación de los hallazgos a través del espectro desde el genotipo al fenotipo promete caracterizar mejor las complejas disrupciones en las señales y en la neuroplasticidad que acompañan al TDM y finalmente conducir a una mayor comprensión de las causas de la enfermedad depresiva.
Le Trouble Dépressif Majeur (TDM) est une maladie pléomorphe dues à des interactions entre les gènes et l'environnement (G x E). Les patients ayant des symptômes phénotypiques différents sont diagnostiqués et traités de la même façon, sans tenir compte de la génomique, de la fonction ou de la structure cérébrales ou d'autres facteurs physiologiques ou psychosociaux. Suivant cette stratégie, seulement un tiers des patients entrent en rémission avec le premier médicament prescrit et, après des traitements multiples, cette rémission met plus d'1 an à survenir. Afin d'améliorer l'efficacité thérapeutique, les chercheurs se sont récemment intéressés à l'identification des phénotypes intermédiaires (PI) permettant d'analyser la population hétérogène des patients atteints de TDM en sous-groupes plus homogènes en termes de réponse au traitement. De tels PI pourraient être utilisés dans le développement de biomarqueurs afin d'apparier les patients au traitement le plus à même d'induire une rémission. Les polymorphismes génétiques, l'expression des protéines et de l'ARN (transcriptome et protéome), les taux de neurotransmetteurs (métabolome), les mesures supplémentaires des cascades de signalisation, la synchronie oscillatoire, les circuits neuronaux et les voies neurales (connectome) font partie des biomarqueurs potentiels tout comme d'autres mesures physiologiques potentielles. Ces mesures appartiennent à un continuum qui s'étend du génome au phénotype clinique du TDM et des PI utiles peuvent être identifiés à de nombreux niveaux tout au long de ce continuum. En raison de la nature hautement interactive des systèmes cérébraux et en raison de la neurobiologie complexe de la dépression, les biomarqueurs les plus utiles sont probablement ceux dont la position est intermédiaire entre le génome et le phénotype clinique du TDM. L'application de découvertes allant du génotype au phénotype permettra de mieux caractériser les anomalies complexes de la signalisation et de la neuroplasticité observées dans le TDM et de mieux comprendre les causes de la dépression.
Keywords: Huntington's disease (HD); Major Depressive Disorder (MDD); RDoC; biomarker; biosignature; cognitive and motivational domain; cordance; genotype; intermediate phenotype; oscillation; oscillatory synchrony; prediction; qEEG; thalamocortical dysrhythmia; treatment outcome.