Introduction: Fingolimod, a sphingosine-1-phosphate receptor modulator, was the first oral therapy approved for relapsing-remitting multiple sclerosis, and shows a novel mechanism of action. Upon binding to S1P1 receptors in lymphocytes, the selective retention of naive and central memory T cells in secondary lymphoid tissues is promoted, preventing their egress to the central nervous system (CNS). In addition, fingolimod readily crosses the blood brain barrier, and several reports suggest a direct neuroprotective effect in the CNS.
Aim: To review the available data on the central effects of fingolimod.
Development: Imbalances between damage and repair processes are a reflection of chronic demyelination, axonal degeneration and gliosis, and seem to contribute to multiple sclerosis associated disability. Given fingolimod readily crosses the blood brain barrier, it can exert its action directly on S1P receptors present in CNS cells. Fingolimod occupies S1P receptors in oligodendrocytes, oligodendrocyte precursor cells, astrocytes, microglial cells and neurons, promoting remyelination, neuroprotection, and endogenous regeneration processes. Efficacy results from clinical trials are consistent with a mechanism of action that includes direct effects in CNS cells.
Conclusions: Current evidence suggests that the efficacy of fingolimod in the treatment of Multiple Sclerosis is due to its dual action as an immunomodulatory molecule and as a direct modulator of S1PRs in the CNS. In fact, recent reports propose that fingolimod has neuroprotective effects in several models, and open new avenues of potential therapeutic applications, such as Alzheimer's disease, cerebral malaria, neuroblastoma and neuroprotection in cranial irradiation.
Title: Efectos del fingolimod en el sistema nervioso central.
Introduccion. El fingolimod, un modulador del receptor de la esfingosina-1-fosfato (S1P) dotado de un mecanismo de accion novedoso, fue el primer tratamiento oral aprobado para la esclerosis multiple remitente recurrente. Su union a los receptores S1P1 de los linfocitos promueve la retencion selectiva de los linfocitos T virgenes y de memoria central en los tejidos linfoides secundarios, lo que impide su salida hacia el sistema nervioso central (SNC). Asimismo, el fingolimod atraviesa con facilidad la barrera hematoencefalica, y diversos estudios le atribuyen un efecto neuroprotector directo en el SNC. Objetivo. Revisar la informacion disponible acerca de los efectos centrales del fingolimod. Desarrollo. El desequilibrio entre los procesos lesivos y reparadores constituye un reflejo de la desmielinizacion cronica, la degeneracion axonal y la gliosis, y parece contribuir a la discapacidad que la esclerosis multiple acarrea. La facilidad con la que el fingolimod atraviesa la barrera hematoencefalica le permite actuar directamente sobre los receptores S1P localizados en las celulas del SNC. Una vez en el interior del SNC, ocupa los receptores S1P de los oligodendrocitos y de sus celulas precursoras, de los astrocitos, los microgliocitos y las neuronas, fomentando la remielinizacion, la neuroproteccion y los procesos endogenos de regeneracion. La eficacia evidenciada en los ensayos clinicos concuerda con un mecanismo de accion que incluiria efectos directos sobre las celulas del SNC. Conclusiones. Los datos disponibles indican que la eficacia del fingolimod en el tratamiento de la esclerosis multiple se debe a su ambivalencia como molecula inmunomoduladora y moduladora directa de los receptores S1P del SNC. Tanto es asi que estudios recientes le atribuyen efectos neuroprotectores en varios modelos que suscitan expectativas en torno a su posible aplicacion terapeutica en la enfermedad de Alzheimer, el paludismo cerebral y el neuroblastoma, asi como en la neuroproteccion frente a la radioterapia craneal.