Despite the growing means devoted to research and development (R α D) and refinements in the preclinical stages, the efficiency of central nervous system (CMS) drug development is disappointing. Many drugs reach patient studies with an erroneous therapeutic indication andlor in incorrect doses. Apart from the first clinical studies, which are conducted in healthy volunteers and focus only on safety, iolerability, and pharmacokinetics, drug development mostly relies on patient studies. Psychiatric disorders are characterized by heterogeneity and a high rate of comorbidity. It is becoming increasingly difficult to recruit patients for clinical trials and there are many confounding factors in this population, for example, those related to treatments. In order to keep patient exposure and financial expenditure to a minimum, it is important to avoid ill-designed and inconclusive studies. This risk could be minimized by gathering pharmacodynamic data earlier in development and considering that the goal of a phase 1 plan is to reach patient studies with clear ideas about the compound's pharmacodynamic profile, its efficacy in the putative indication (proof of concept), and pharmacokinetic/pharmacodynamic relationships, in addition to safety, tolerability, and pharmacokinetics. Human models in healthy volunteers may be useful tools for this purpose, but their use necessitates a global adaptation of the phase scheme, favoring pharmacodynamic assessments without neglecting safety. We are engaged in an R α D program aimed to adapt existing models and develop new paradigms suitable for early proof of concept substantiation.
A pesar de los crecientes recursos dedicados a la investigación y desarrollo, y al refinamiento en las etapas preclinicas, la eficiencia del desarrollo de fármacos para el sistema nervioso central (SNC) ha desilusionado, Muchos fármacos llegan a esiudiarse en pacientes con una indicatión terapéutica errónea yfo en dosis incorrectas. Además de los primeros estudios clinicos que se realizan en voluntaries sanos y que se enfocan sólo a la seguridad, tolerancia y farmacocinética, el desarrollo de fármacos depende principalmente de los estudios en pacientes. Los trastornos psiquiátricos se caracterizan por su heterogeneidad y la alta proporción de comorbilidad. Cada vez es más dificil reclutar pacientes para ensayos clinicos y hay muchos factores de confusión en esta población; por ejemplo, los relacionados con los tratamientos. A fin de reducir al minimo la exposición del paciente y el gasto financiero, es importante evitar estudios mal diseñados y no concluyentes. Este riesgo podria ser minimizado al obtener datos precozmente durante el desarrollo y al considerar que el objetivo en la fase 1 del plan es llegar a los estudios en pacientes con las ideas claras acerca del perfil farmacodinámico del compuesto, su eficacia en la probable indicación (proof of concept), y relaciones entre farmacodinámica y farmacocinética, además de la seguridad, tolerancia y farmacocinética, Los modelos humanos en voluntarios sanos pueden constituir herramientas utiles para este propósito, pero su empleo necesita de una adaptación global del esquema de la fase 1, favoreciendo las evaluaciones farmacodinámicas sin descuidar la seguridad. Nosotros estamos comprometidos en un programa de investigación y desarrollo orientado a adaptar modelos existentes y a desarrollar nuevos paradigmas que se adecuen a una precoz verificación de la proof of concept.
Malgré l'augmentation des moyens consacrés à la recherche et au développement (R et D) et au perfectionnement des phases précliniques, l'efficacité du développement des médicaments du système nerveux central (SNC) est décevante. De nombreux médicaments atteignent le stade d'étude chez le sujet malade avec une indication thérapeutique fausse et/ou des doses incorrectes. En dehors des premières études cliniques, qui sont conduites chez le volontaire sain et mettent l'accent uniquement sur la sécurité, la tolérance et la pharmacocinétique, le développement des médicaments repose principalement sur les études cliniques chez le sujet malade. Les troubles psychiatriques se caractérisent par une hétérogénéité et un taux élevé de comorbidité. Le recrutement de patients pour des essais cliniques devient de plus en plus difficile et il existe de nombreux facteurs confondants dans cette population, par exemple ceux liés aux traitements. Il est important d'éviter les études mal conçues et peu concluantes pour limiter au maximum l'exposition des patients et les dépenses financières. Ce risque peut être minimisé en recueillant des données pharmacodynamiques plus tôt au cours du développement et en considérant que l'objectif des études de phase 1 est d'aboutir à des études chez le sujet malade avec des idées claires en ce qui concerne le profil pharmacodynamique du composé, son efficacité dans l'indication probable (preuve de concept), et les relations pharmacocinétiquelpharmacodynamie, en plus de la sécurité, de la tolérance et de la pharmacocinétique, À cet effet, les modèles humains chez le volontaire sain peuvent être un outil utile, mais leur utilisation nécessite une adaptation globale du schéma de phase 1, favorisant les évaluations pharmacodynamiques sans négliger la sécurité. Nous sommes engagés dans un programme de R et D visant à adapter les modèles existants et à développer de nouveaux paradigmes capables d'établir à un stade précoce la preuve de concept.
Keywords: Alzheimer's disease; anxiety; depression; drug development; healthy volunteer; model; proof of concept; schizophrenia.