Background: The highly vascular nature of renal carcinoma cells suggests that inhibition of angiogenesis may be beneficial in this disease. Thalidomide has been described as inhibitor of the fibroblast growth factor (FGF) and the vascular endothelial growth factor (VEGF). Therefore and in consideration of the promising response rates of the combination of IL-2, IFN-alpha and 5-FU [1] in metastatic renal cancer, we found it reasonable to test the combination of 5-FU and thalidomide. Thus, we conducted a phase I trial to determine safety, side effects and responses to such a treatment.
Methods: Patients with metastasized renal cell cancer after nephrectomy and progress after IL-2 and interferon treatment, received oral 5-FU at a dose of 1250 mg/qm(2) twice a day for two weeks, then after pausing a week, the oral application was restarted. In addition, oral thalidomide was applied constantly at a maximum dose of 400 mg/d. The combined therapy was given for three months. The primary endpoint was duration until disease progression, the secondary endpoint the response to treatment. Response was determined by CT scans three months after the end of treatment.
Results: In total, 12 male patients participated in the trial and received the combined oral therapy. Concerning clinical response, one mixed response (8%), a stable disease in 4/12 patients (33%) and progression was seen in 7 patients (58%). The survival from the start of the therapy showed a median of 21 months with three patients being alive. At present, the longest survival after the therapy is 51 months.
Conclusions: The combination of oral 5-FU and thalidomide showed clinical response with tolerable side effects. Further studies will be required to assess the outcome of this treatment regimen.
Hintergrund: Die hohe Vaskularisierung beim Nierenzellkarzinom legt nahe, dass eine Inhibition der Angiogenese bei dieser Erkrankung von Vorteil sein könnte. Thalidomid wurde als Inhibitor von FGF (Fibroblastenwachstumsfaktor) und VEGF (vaskulärer endothelialer Wachstumsfaktor) beschrieben. Deshalb und aufgrund der erfolgversprechenden Daten von Interleukin-2, Interferon-alpha und 5-FU [1] testeten wir die Kombination von Thalidomid und 5-FU. Wir führten eine Phase-I-Studie zur Testung von Sicherheit und Verträglichkeit durch.
Methoden: Patienten mit metastasiertem Nierenzellkarzinom nach Nephrektomie und Progress nach IL-2 und Interferon-Behandlung erhielten orales 5-FU in einer Dosierung von 1250 mg/qm2 zweimal täglich über 2 Wochen. Nach einer einwöchigen Pause, wurde die Behandlung fortgesetzt. Zusätzlich wurde Thalidomid kontinuierlich bis zu einer maximalen Dosis von 400 mg/Tag gegeben. Diese Kombination erhielten die Patienten über 3 Monate. Primärer Endpunkt war die Dauer bis zur Progression der Krankheit, sekundärer Endpunkt das Ansprechen auf die Therapie. Das Ansprechen wurde mittels CT 3 Monate nach Ende der Therapie bestimmt.
Ergebnisse: 12 männliche Patienten nahmen an dieser Studie teil. Ein gemischtes Ansprechen (8%), 4 stabile Erkrankungen (33%) und 7 Progresse (58%) wurden gesehen. Das mittlere Überleben betrug 21 Monate mit jetzt noch 3 lebenden Patienten. Zur Zeit beträgt das längste Überleben 51 Monate.
Schlussfolgerung: Die Kombination von oralem 5-FU und Thalidomid zeigte bei diesen überwiegend vortherapierten Patienten klinisches Ansprechen bei tolerablen Nebenwirkungen. Weitere Studien sind notwendig, um den Stellenwert dieser Kombination nach Gabe der neuen Therapieoptionen beim metastasierten Nierenzellkarzinom zu untersuchen.
Keywords: 5-FU; metastasized renal cell carcinoma; phase I trial; thalidomide.