Background: Nitroglycerine (GTN) is an organic nitrate that has been used for more than 100 years. Despite its widespread clinical use, several aspects of the pharmacology of GTN remain elusive. In a recent study, the authors of the present study showed that GTN causes opening of the mitochondrial permeability transition pore (mPTP) and mitochondrial production of reactive oxygen species (ROS).
Objective: In the present study, it was tested whether GTN-induced ROS production depends on mitochondrial potassium ATP-dependent channel or mPTP opening, and/or GTN biotransformation.
Methods and results: Isolated rat heart mitochondria were incubated with succinate (a substrate for complex II) and GTN, causing immediate ROS production, as manifested by chemiluminescence. This ROS production was prevented by concomitant vitamin C incubation. Conversely, inhibitors of potassium ATP-dependent channels, mPTP opening or of GTN biotransformation did not modify ROS production.
Conclusions: GTN triggers mitochondrial ROS production independently of the opening of mitochondrial channels and/or of GTN biotransformation. The present data, coupled with previous evidence published by the same authors that GTN causes opening of mPTPs, provide further evidence on the pharmacology of GTN. It is proposed that GTN causes direct uncoupling of the respiratory chain, which determines ROS production and subsequent mPTP opening. The clinical implications of these findings are also discussed.
HISTORIQUE :: La nitroglycérine (GTN) est un nitrate organique utilisé depuis plus de 100 ans. Malgré son utilisation clinique généralisée, plusieurs aspects de sa pharmacologie demeurent imprécis. Dans une étude récente, les auteurs de la présente étude démontraient que la GTN est responsable de l’ouverture des pores de transition de la perméabilité mitochondriale (mPTP) et de la production mitochondriale d’espèces d’oxygène réactif (EOR).
OBJECTIF :: Dans la présente étude, on a évalué si la production d’EOS induite par la GTN dépend des canaux potassiques ATP-dépendants, de l’ouverture des mPTP, de la biotransformation de la GTN ou de tous ces phénomènes.
MÉTHODOLOGIE ET RÉSULTATS :: On a incubé les mitochondries isolées du cœur de rats avec du succinate (un substrat du complexe II) et de la GTN, ce qui a provoqué la production immédiate d’EOR, manifeste par chimiluminescence. On a empêché cette production d’EOR par une incubation concomitante de vitamine C. Par contre, les inhibiteurs des canaux potassiques ATP-dépendants, de l’ouverture des mPTP ou de la biotransformation de la GTN ne modifiaient pas la production des EOR.
CONCLUSIONS :: La GTN déclenche la production d’EOR mitochondriales, quelle que soit l’ouverture des canaux mitochondriaux ou la biotransformation de la GTN. Les présentes observations, couplées aux résultats probants publiés par les mêmes auteurs selon lesquelles la GTN est responsable de l’ouverture des mPTP, fournissent de nouvelles données probantes sur la pharmacologie de la GTN. On postule que la GTN provoque un découplage direct de la chaîne respiratoire qui détermine la production d’EOR et l’ouverture subséquente des mPTP. On discute également des répercussions cliniques de ces observations.