Background: Coronary artery disease (CAD) remains the number one killer in the western world. Genetics accounts for greater than 50% of the risk for CAD. Genetic screening and early prevention in individuals identified as being at increased risk could dramatically reduce the prevalence of CAD, thus necessitating the identification of genes predisposing to CAD. Studies of genes identified by the candidate gene approach have not been replicated due, in part, to inadequate sample size. Genome-wide scan association studies have been limited by the use of thousands of markers rather than the hundreds of thousands required, and by the use of hundreds of individuals rather than the thousands required. Replication of positive findings in an independent population is essential. To detect a minor allele frequency of 5% or greater with an odds ratio for risk of 1.3 or greater and 90% power, an estimated 14,000 (9000 affected and 5000 control) subjects are required.
Methods: The Affymetrix GeneChip Human Mapping 500K Array Set (Affymetrix Inc, USA) provides a marker every 6000 base pairs as required, and is being used to genotype 1000 cases of premature CAD and 1000 normal subjects, followed by replication in 8000 affected individuals and 4000 control subjects. The phenotype is confirmed or excluded by coronary arteriograms by catheterization or multislice computed tomography.
Results: Since 2005, more than 800 million genotypes have been performed and analyses performed on 500 control subjects and 500 affected individuals. Several thousand significant single nucleotide polymorphisms and 130 clusters associated with CAD have been identified.
Conclusions: This is the first genome-wide scan using the 500,000 marker set in a case-control association study for CAD genes. Several genes associated with CAD appear promising.
CONTEXTE :: Les coronaropathies (CP) constituent la principale cause de mortalité dans le monde occidental, et le patrimoine génétique représente plus de 50 % du risque de CP. Le dépistage génétique et la prévention précoce chez les personnes reconnues comme étant à risque élevé pourraient diminuer considérablement la prévalence des CP, mais, pour ce faire, il faut d’abord découvrir les gènes prédisposants. Les études géniques fondées sur l’examen des gènes candidats n’ont pas été reproduites pour cause, en partie, de la taille inadéquate des échantillons. Les études collectives sur l’ensemble du génome ont été limitées par le nombre insuffisant de marqueurs, soit des milliers au lieu des centaines de milliers nécessaires, et le nombre insuffisant d’individus, soit des centaines au lieu des milliers nécessaires. Pourtant, il est essentiel de reproduire les résultats positifs dans une population indépendante. Pour détecter un allèle d’importance secondaire ayant une fréquence d’au moins 5 %, un risque relatif indirect égal ou supérieur à 1,3 et une puissance de 90 %, il faut examiner environ 14 000 sujets (9000 personnes touchées; 5000 témoins).
MÉTHODE :: Les jeux de puces Affymetrix GeneChip Human Mapping 500K Array Set (Affymetrix Inc., É.-U.) fournissent un marqueur pour chacune des 6000 paires de bases, comme l’exigent les besoins de la recherche; ils servent au génotypage de 1000 cas de CP précoce et de 1000 témoins normaux, puis à la reproduction des résultats chez 8000 personnes touchées et 4000 témoins. Le phénotype est confirmé ou infirmé par une coronarographie par cathétérisme ou par une tomodensitométrie multicoupe.
RÉSULTATS :: Depuis 2005, on a effectué plus de 800 milliards de typages géniques et d’analyses chez 500 témoins et 500 personnes touchées. Plusieurs milliers de polymorphismes de nucléotides simples, importants et 130 familles associées aux CP ont été identifiés.
CONCLUSION :: Il s’agit là de la première analyse de l’ensemble du génome réalisée à l’aide d’un jeu de 500 000 marqueurs, dans une étude collective cas/témoins, à la recherche des gènes responsables des CP. L’identification de plusieurs gènes associés aux CP semble prometteuse.