Objective: To explore the possible involvement of second-messenger pathways in the pathophysiology of bipolar disorder and the mechanism of action of mood stabilizers, we investigated the effects of dextroamphetamine (a model for mania) and the most widely used mood stabilizers, lithium chloride, sodium valproate and carbamazepine, on intraplatelet levels of calcium ion ([Ca2+).
Design: In the first part of the study, dextroamphetamine was administered in vivo in a double-blind, placebo-controlled, crossover design. In the second part of the study, platelets from untreated subjects were incubated in vitro with dextroamphetamine, lithium chloride, sodium valproate or carbamazepine.
Participants: Fifteen healthy men between 18 and 45 years of age.
Outcome measures: Basal, thrombin-induced and serotonin- (5-HT) induced intraplatelet [Ca2+] determined by means of fura-2 fluorescent intensity.
Results: In vivo administration of dextroamphetamine had no effect on basal or agonist-induced intraplatelet [Ca2+]. However, in vitro basal platelet [Ca2+] was significantly higher in samples incubated with dextroamphetamine (86.8 nmol/L [standard error of the mean, SEM, 3.9], p < 0.001), lithium chloride (76.4 nmol/L [SEM 3.1], p < 0.002), sodium valproate (82.7 nmol/L [SEM 3.7], p < 0.001) and carbamazepine (84.8 nmol/L [SEM 3.3], p < 0.001) than in the controls (58.2 nmol/L [SEM 2.3]). Thrombin-induced and 5-HT-induced peak cytosolic [Ca2+] were significantly greater than control levels in samples incubated with carbamazepine (277.1 nmol/L [SEM 19.9] v. 195.8 nmol/L [SEM 12.2], p < 0.002; and 153.0 nmol/L [SEM 8.2] v. 115.4 nmol/L [SEM 5.7], p < 0.003, respectively).
Conclusions: This study does not support the involvement of intraplatelet [Ca2+] in the dextroamphetamine model of mania; however, the modulation of intraplatelet [Ca2+] by the mood stabilizers lithium chloride, sodium valproate and carbamazepine implicates intracellular [Ca2+] in the therapeutic mechanisms of these drugs and the pathophysiological basis of mania.
Objectif: Pour explorer le rôle possible de voies de second messager dans la pathophysiologie du trouble bipolaire et le mode d'action des thymorégulateurs, nous avons étudié les effets de la dextroamphétamine (modèle pour la manie) et des thymorégulateurs les plus répandus, soit le chlorure de lithium, le valproate de sodium et la carbamazépine, sur les concentrations intraplaquettaires d'ions calcium ([Ca2+]).
Conception: Au cours du premier volet de l'étude, on a administré de la dextroamphétamine in vivo dans le contexte d'une étude croisée contrôlée par placebo et à double insu. Au cours du deuxième volet, on a incubé des plaquettes prélevées de sujets non traités en y ajoutant in vitro de la dextroamphétamine, du chlorure de lithium, du valproate de sodium ou de la carbamazépine.
Participants: Quinze hommes en bonne santé âgés de 18 à 45 ans.
Mesures de résultats: Concentration intraplaquettaire [Ca2+] basale, provoquée par la thrombine et par la sérotonine (5-HT), déterminée par l'intensité de la fluorescence au fura-2.
Résultats: L'administration in vivo de dextroamphétamine n'a eu aucun effet sur la concentration intraplaquettaire [Ca2+] basale ou provoquée par les agonistes. En mode in vitro, toutefois, la concentration plaquettaire [Ca2+] basale était beaucoup plus élevée dans les échantillons incubés avec la dextroamphétamine (86,8 nmol/L [erreur type de la moyenne, ETM, 3,9], p < 0,001), le chlorure de lithium (76,4 nmol/L [ETM, 3.1], p < 0,002), le valproate de sodium (82,7 nmol/L [ETM, 3,7], p < 0,001) et la carbamazépine (84,8 nmol/L [ETM, 3,3], p < 0,001) que dans les échantillons témoins (58,2 nmol/L [ETM, 2,3]). Les concentrations cytosoliques de pointe [Ca2+] provoquées par la thrombine et par la 5-HT étaient beaucoup plus élevées que les concentrations témoins dans les échantillons incubés avec de la carbamazépine (277,1 nmol/L [ETM, 19,9] c. 195,8 nmol/L [ETM, 12,2], p < 0,002 et 153,0 nmol/L [ETM, 8,2] c. 115,4 nmol/L [ETM, 5,7], p < 0,003, respectivement).
Conclusions: Cette étude n'appuie pas l'incrimination de la concentration intraplaquettaire [Ca2+] dans le modèle de la manie basé sur la dextroamphétamine. La modulation de la concentration intraplaquettaire [Ca2+] par les thymorégulateurs comme le chlorure de lithium, le valproate de sodium et la carbamazépine met en cause la concentration intracellulaire [Ca2+] dans le mécanisme thérapeutique de ces médicaments et la base pathophysiologique de la manie.