Background: Duchenne muscular dystrophy (DMD) is a severe monogenic hereditary disease with early manifestation and a progressive course. Treatment options have so far been limited. Gene therapy opens up new options for DMD patients.
Objectives: Against the background of a further death following DMD gene therapy, the side effects and risks of the gene therapeutics already approved or undergoing clinical trials will be evaluated and alternative gene therapeutics will be described. Based thereon, the future of DMD gene therapy will be discussed.
Current data: For the first time, in June 2023, delandistrogene moxeparvovec (SRP-9001), a gene replacement therapy based on an adeno-associated virus (AAV) vector, was approved in the USA for children aged 4-5 years with DMD. Other promising gene therapies are in preclinical development or clinical trials, including CRISPR/Cas9-mediated strategies to restore dystrophin expression. Two deaths following DMD gene therapy with high-dose AAV vectors were attributed to AAV-mediated immune responses. The pre-existing disease underlying the therapy is most likely involved in the fatal AAV toxicity.
Conclusions: Although gene therapy applications of AAV vectors are generally considered safe, the systemic administration of high vector doses can lead to severe side effects with a potentially fatal outcome in individual patients, especially after activation of the immune system. In the future, new methods for immunosuppression, reduction of AAV dose and alternative vectors will therefore increasingly come to the fore.
Zusammenfassung: HINTERGRUND: Die Duchenne-Muskeldystrophie (DMD) ist eine schwere monogene Erberkrankung mit früher Manifestation und progredientem Verlauf. Die Behandlungsmöglichkeiten sind bislang begrenzt. Die Gentherapie eröffnet DMD-Patienten neue Optionen.
Zielsetzung: Vor dem Hintergrund eines weiteren Todesfalls nach DMD-Gentherapie sollen die Nebenwirkungen und Risiken der bereits zugelassenen und in der klinischen Erprobung befindlichen Gentherapeutika evaluiert und präklinische Ansätze beschrieben werden. Basierend darauf soll die Zukunft der DMD-Gentherapie diskutiert werden.
Ergebnisse: Im Juni 2023 wurde mit Delandistrogen Moxeparvovec (SRP-9001) erstmals eine Genersatztherapie, die auf einem Adenoassoziiertes-Virus(AAV)-Vektor basiert, für die Behandlung von Kindern im Alter von 4 bis 5 Jahren in den USA zugelassen. Weitere vielversprechende Gentherapeutika befinden sich in der präklinischen Entwicklung oder klinischen Testung, darunter eine CRISPR/Cas9-vermittelte Strategie zur Wiederherstellung der Dystrophinexpression (CRISPR/Cas9 „clustered regularly interspaced short palindromic repeats/CRISPR-associated protein 9“). Zwei Todesfälle nach DMD-Gentherapie mit hoch dosierten AAV-Vektoren lassen sich auf AAV-vermittelte Immunantworten zurückführen. Die der Therapie zugrunde liegende Vorerkrankung ist sehr wahrscheinlich an der fatalen AAV-Toxizität beteiligt.
Schlussfolgerung: Obwohl die gentherapeutische Anwendung von AAV-Vektoren allgemein als sicher gilt, kann die systemische Gabe von hohen Vektordosen durch Aktivierung der Immunabwehr zu schweren Nebenwirkungen mit möglicherweise tödlichem Ausgang bei einzelnen Patienten führen. Neue Verfahren zur Immunsuppression, eine Reduzierung der AAV-Dosis und alternative Vektoren werden daher in Zukunft vermehrt in den Vordergrund rücken.
Keywords: Adeno-associated virus (AAV) vector; CRISPR/Cas systems; Delandistrogene moxeparvovec; Genetic therapy & genome editing; Micro-dystrophin.
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