Background: The caninised monoclonal antibody lokivetmab (LKV), directed at interleukin (IL)-31, is very effective at controlling pruritus in most dogs with atopic dermatitis (AD). However, evidence exists that IL-31 is not required for the induction of acute allergic skin inflammation, which might explain why this treatment is less efficacious in some dogs with AD.
Hypothesis/objectives: To compare the comprehensive transcriptome analysis of house dust mite (HDM)-sensitised dogs with and without treatment with LKV to attest our hypothesis that LKV does not majorly affect acute cytokine/chemokine production.
Animals: Six HDM-sensitised atopic Maltese-beagle dogs.
Materials and methods: In this cross-over study, the cytokine profiling of acute AD skin lesions was compared by RNA sequencing (RNA-Seq), with or without LKV-induced inhibition of IL-31. Skin biopsies were obtained from each dog at 0, 6, 12, 24, 48, and 96 h after epicutaneous HDM allergen provocation.
Results: Macroscopic and microscopic skin lesion scores were not significantly different between the LKV- and nontreatment groups at any time points. Likewise, the results of RNA-Seq analysis revealed no significant difference in the messenger (m)RNA expression of the major cytokines between these two groups. In LKV-treated dogs, IL6, IL9, IL13, IL33, CCL17, and CCL22 were significantly upregulated compared to their baseline expression levels, suggesting that these cytokines are unaffected by IL-31 inhibition.
Conclusions and clinical relevance: IL-31 inhibition is insufficient to prevent the expression of other proinflammatory mediators in acute AD and these could be considered as other potential therapeutic targets.
Contexte: L'anticorps monoclonal caninisé lokivetmab (LKV), dirigé contre l'interleukine (IL)-31, est très efficace pour contrôler le prurit chez la plupart des chiens atteints de dermatite atopique (DA). Cependant, il semble que l'IL-31 n'est pas nécessairement impliqué dans l'induction d'une inflammation cutanée allergique aiguë, ce qui pourrait expliquer pourquoi ce traitement est moins efficace chez certains chiens atteints de DA. HYPOTHÈSE/OBJECTIFS: Comparer l'analyse complète du transcriptome de chiens sensibilisés aux acariens de la poussière domestique (HDM) avec et sans traitement au LKV pour vérifier notre hypothèse selon laquelle le LKV n'affecte pas de manière majeure la production aiguë de cytokines/chimiokines.
Animaux: Six chiens beagles atopiques sensibilisés aux HDM. MATÉRIELS ET MÉTHODES: Dans cette étude croisée, le profil des cytokines des lésions cutanées aiguës de la DA est comparé par séquençage d'ARN (ARN-Seq), avec ou sans inhibition de l'IL-31 induite par le LKV. Des biopsies cutanées sont réalisées pour chaque chien à 0, 6, 12, 24, 48 et 96 h après la provocation épicutanée avec l'allergène HDM. RÉSULTATS: Les scores lésionnels cutanés macroscopiques et microscopiques ne sont pas significativement différents entre le groupe LKV et le groupe témoin à aucun moment. De même, les résultats de l'analyse RNA-Seq ne révèle aucune différence significative dans l'expression de l'ARNm des principales cytokines entre ces deux groupes. Chez les chiens traités au LKV, IL6, IL9, IL13, IL33, CCL17 et CCL22 sont significativement surexprimées par comparaison avec leur niveau basal d'expression, ce qui suggère que ces cytokines ne sont pas affectées par l'inhibition de l'IL-31.
Conclusions et pertinence clinique: L'inhibition de l'IL-31 est insuffisante pour empêcher l'expression d'autres médiateurs pro-inflammatoires dans la phase aiguë de la DA et ceux-ci pourraient être considérés comme d'autres cibles thérapeutiques potentielles.
INTRODUCCIÓN: el anticuerpo monoclonal caninizado lokivetmab (LKV), dirigido contra la interleucina (IL)-31, es muy eficaz para controlar el prurito en la mayoría de los perros con dermatitis atópica (AD). Sin embargo, existe evidencia de que la IL-31 no es necesaria para la inducción de inflamación cutánea alérgica aguda, lo que podría explicar por qué este tratamiento es menos eficaz en algunos perros con AD. HIPÓTESIS/OBJETIVOS: Comparar el análisis completo del transcriptoma de perros sensibilizados con ácaros del polvo doméstico (HDM) con y sin tratamiento con LKV para confirmar nuestra hipótesis de que LKV no afecta en gran medida a la producción aguda de citoquinas/quimioquinas. ANIMALES: Seis perros mestizos beagle maltés atópicos sensibilizados con HDM. MATERIALES Y MÉTODOS: en este estudio cruzado, se comparó el perfil de citoquinas de las lesiones cutáneas agudas de AD mediante secuenciación de RNA (RNA-Seq), con o sin inhibición de IL-31 inducida por LKV. Se obtuvieron biopsias de piel de cada perro a las 0, 6, 12, 24, 48 y 96 h después de la provocación epicutánea con el alérgeno HDM. RESULTADOS: Las puntuaciones de lesiones cutáneas macroscópicas y microscópicas no fueron significativamente diferentes entre los grupos con LKV y sin tratamiento en ningún momento. Del mismo modo, los resultados del análisis de RNA-Seq no revelaron diferencias significativas en la expresión del RNA mensajero (m) de las citoquinas principales entre estos dos grupos. En perros tratados con LKV, IL6, IL9, IL13, IL33, CCL17 y CCL22 aumentaron significativamente en comparación con sus niveles de expresión basales, lo que sugiere que estas citoquinas no se ven afectadas por la inhibición de IL-31. CONCLUSIONES Y RELEVANCIA CLÍNICA: La inhibición de la IL-31 es insuficiente para prevenir la expresión de otros mediadores proinflamatorios en la AD aguda y éstos podrían considerarse como otras posibles dianas terapéuticas.
Hintergrund: Der caninisierte monoklonale Antikörper Lokivetmab (LKV), welcher auf Interleukin (IL)-31 ausgerichtet ist, ist bei der Juckreizkontrolle der meisten Hunde mit atopischer Dermatitis (AD) sehr wirkungsvoll. Es besteht jedoch Evidenz dafür, dass IL-31 zur Auslösung einer akuten allergischen Hautentzündung nicht nötig ist, was erklären könnte, warum diese Behandlung bei manchen Hunden mit AD weniger wirksam ist.
Hypothese/ziele: Ein Vergleich der umfassenden Transkriptom Analyse von Hausstaubmilben (HDM)-sensibilisierten Hunden mit und ohne Behandlung mit LKV, um unsere Hypothese, dass LKV die akute Zytokin/Chemokin Produktion nicht wesentlich beeinflusst, zu bestätigen.
Tiere: Sechs HDM-sensibilisierte atopische Malteser/Beagle Mischungen wurden eingesetzt.
Materialien und methoden: In dieser Cross-Over Studie wurde das Zytokin Profil von akuten AD-Hautreaktionen mittels RNA-Sequenzierung (RNA-Seq) mit und ohne LKV-induzierter Inhibition von IL-31 verglichen. Es wurden Hautbiopsien von jedem Hund zum Zeitpunkt 0, 6, 12, 24, 48 und 96h nach der Provokation mit epikutanem HDM Allergen entnommen.
Ergebnisse: Die makroskopische und mikroskopische Bewertung der Hautveränderungen war zwischen den LKV- und den nicht behandelten Gruppen zu den verschiedenen Zeitpunkten nicht signifikant unterschiedlich. Ebenso zeigten die Ergebnisse der RNA-Seq Analyse keine signifikanten Unterschiede bei der Messenger (m) RNA Exprimierung der wichtigsten Zytokine zwischen den beiden Gruppen. Bei den LKV-behandelten Hunden waren IL6, IL9, IL13, IL33, CCL17 und CCL22 im Vergleich zu den Exprimierungswerten am Anfang (Baseline) signifikant hochreguliert, was darauf hinweist, dass diese Zytokine durch eine IL-31 Inhibition unbeeinflusst sind.
Schlussfolgerungen und klinische bedeutung: Die IL-31 Inhibition reicht nicht aus, um die Exprimierung von proentzündlichen Mediatoren bei akuter AD zu verhindern. Diese könnten als mögliche therapeutische Ziele betrachtet werden.
背景: インターロイキン(IL)-31を標的とするイヌ化モノクローナル抗体であるロキベトマブ(LKV)は、ほとんどのアトピー性皮膚炎(AD)の犬の掻痒をコントロールするのに効果的である。しかしながら、IL-31は急性アレルギー性皮膚炎の誘発には必要ないとの証拠が存在し、このことがロキベトマブが一部のADの犬で効果が低い理由を説明しているかもしれない。 仮説/目的: 本研究の目的は、ハウスダストマイト(HDM)感作犬のLKV投与有無によるトランスクリプトーム解析を比較し、LKVが急性サイトカイン/ケモカイン産生に大きな影響を与えないという我々の仮説を証明することであった。 対象動物: HDM感作アトピー犬マルチーズビーグル犬6頭。 材料と方法: このクロスオーバー研究では、AD急性皮膚病変のサイトカインプロファイリングを、LKVによるIL-31阻害の有無にかかわらず、RNAシーケンス(RNA-Seq)により比較した。皮下HDMアレルゲン誘発後0、6、12、24、48、96時間に各犬から皮膚生検を実施した。 結果: 肉眼的および顕微鏡的な皮膚病変のスコアは、どの時点でもLKV-治療群および非治療群間に有意な差はなかった。同様に、RNA-Seq解析の結果、主要サイトカインのメッセンジャー(m)RNA発現量にこれら2群間で有意差は認められなかった。LKV治療犬では、IL6、IL9、IL13、IL33、CCL17、CCL22がベースラインの発現量と比較して有意に上昇し、これらのサイトカインがIL-31阻害の影響を受けないことが示唆された。 結論と臨床的関連性: IL-31阻害は、急性ADにおける他の炎症性メディエーターの発現を防ぐには不十分であり、これらは他の潜在的な治療標的として考慮される可能性がある。.
背景: 针对白细胞介素(IL)-31的犬化单克隆抗体洛基韦单抗(LKV)在控制大多数特应性皮炎(AD)犬的瘙痒方面非常有效。然而，有证据表明，IL-31不是诱导急性过敏性皮肤炎症所必需的，这可能解释了为什么这种治疗对某些AD患犬效果较差。 假设/目的: 比较使用和未使用LKV治疗的屋尘螨(HDM)致敏犬的综合转录组分析，以证实我们的假设，即LKV不会主要影响急性细胞因子/趋化因子的产生。 动物: 六只HDM致敏特应性马耳他比格犬。 材料和方法: 在这项交叉研究中，通过RNA测序(RNA-Seq)比较急性AD皮肤损伤的细胞因子谱，有或无LKV诱导的IL-31抑制。在经皮HDM过敏原激发后0、6、12、24、48和96小时从每只犬身上获取皮肤活检样本。 结果: 在任何时间点，LKV治疗组和非治疗组的宏观和微观皮肤病变评分没有显著差异。同样，RNA-Seq分析结果显示这两组之间主要细胞因子的信使(m)RNA表达没有显著差异。在LKV治疗的犬中，与基线表达水平相比，IL6、IL9、IL13、IL33、CCL17和CCL22显著上调，表明这些细胞因子不受IL-31抑制的影响。 结论和临床相关性: IL-31抑制不足以阻止急性AD中其他促炎介质的表达，这些可能被视为其他潜在的治疗靶点。.
Contexto: O anticorpo monoclonal caninizado lokivetmab (LKV), direcionado à interleucina (IL)-31, é muito eficaz no controle do prurido na maioria dos cães com dermatite atópica (DA). Entretanto, existem evidências de que a IL-31 não é necessária para a indução de inflamação cutânea alérgica aguda, o que pode explicar o fato de este tratamento ser menos eficaz em alguns cães com DA. HIPÓTESE/OBJETIVOS: Comparar a ampla a análise transcriptômica de cães sensibilizados a ácaros da poeira doméstica (HDM) com e sem tratamento com LKV para comprovar a nossa hipótese de que LKV não afeta consideravelmente a produção de citoconas/quimiocinas de fase aguda.
Animais: Seis cães atópicos mestiços maltês-beagle sensibilizados a HDM. MATERIAIS E MÉTODOS: Neste estudo cruzado, o perfil de produção de citocinas das lesões agudas de DA foi comparado por sequenciamento de RNA (RNA-Seq) com ou sem inibição de IL-31 induzida por LKV. Biópsias cutâneas foram coletadas de cão em 0, 6, 12, 24, 48 e 96 horas após provocação epicutânea com HDM.
Resultados: Escores de lesões cutâneas macroscópicas e microscópicas não foram significativamente diferentes entre os grupos LKV e sem tratamento em todos os momentos experimentais. De maneira similar, os resultados da análise de RNA-Seq não revelaram diferença significativa na expressão de (m)RNA mensageiro das principais citocinas entre esses dois grupos. Em cães tratados com LKV, IL6, IL9, IL13, IL33, CCL17 e CCL22 foram significativamente aumentados em comparação com seus níveis de expressão basais, sugerindo que essas citocinas não são afetadas pela inibição de IL-31. CONCLUSÕES E RELEVÂNCIA CLÍNICA: A inibição da IL-31 é insuficiente para prevenir a expressão de outros mediadores pró-inflamatórios na DA aguda e estes podem ser considerados como outros potenciais alvos terapêuticos.
Keywords: IL-31 inhibition; atopic dermatitis; cytokines; dog.
© 2023 The Authors. Veterinary Dermatology published by John Wiley & Sons Ltd on behalf of ESVD and ACVD.