Tenofovir is a nucleotidic analog inhibitor used in monotherapy as first line treatment of chronic Hepatitis B virus (HBV) infection. This drug requires a two-step phosphorylation by cellular kinases. The active triphosphate form inhibits viral DNA polymerase. Tenofovir has a very low oral bioavailability following oral administration. Hence, its oral administration requires the use of prodrugs: tenofovir disoproxil fumararate (TDF) or tenofovir alafénamide (TAF). TAF demonstrated a lower kidney and bone toxicity than TDF. TAF and TDF treatments allow prevention of chronic hepatitis B complications, which are cirrhosis and hepatocellular carcinoma. Prevention of these complications requires a virological response to the treatment, defined as undetectable HBV DNA. TDF and TAF are associated with virological response rates from 64 to 94 % after one year of treatment. This rate depends on HBV viral load at diagnostic, HBe antigen status, mutations in the HBV polymerase gene (Pol/RT) and patient compliance to the treatment. Tenofovir has a high genetic barrier and resistance mutations to this drug have not yet been described. However, mutations rt181T/V and/or rtN236T have been associated with reduced susceptibility to TDF/TAF in vitro and delayed response in vivo. Recently described mutations CYEI and rtA194T have been associated with reduced susceptibility to TDF/TAF in vitro without any change in viral response in vivo. Patient compliance can be improved using cognitive behavioral therapy, supporter interventions and use of short message service. Finally, some genetic polymorphisms in MRP(multidrug resistance-associated protein)-2 and MRP4 efflux transporters could be associated with TDF toxicity and virological response to TDF or TAF. In the perspective of functional HBV cure, TDF and TAF are likely to be still used, in association with new class of antivirals. For this reason, it is important to further characterize the pharmacological and virological factors associated with partial virological response to tenofovir.
Le ténofovir est un analogue nucléotidique inhibiteur de l’ADN polymérase à activité de transcriptase inverse du virus de l’hépatite B (VHB). Il nécessite une métabolisation intra-cellulaire par des kinases cellulaires pour obtenir la forme triphosphate active. Cette dernière est incorporée à l’ADN viral en cours de synthèse et exerce un effet terminateur de chaîne. Le ténofovir est administré sous forme de promédicaments : le ténofovir disoproxil fumarate (TDF) ou le ténofovir alafénamide (TAF). Le TAF se caractérise par une meilleure tolérance rénale et osseuse que le TDF. Le TDF et le TAF sont indiqués en monothérapie de longue durée pour le traitement de première intention des hépatites B chroniques. Ce traitement permet de prévenir la cirrhose et le carcinome hépatocellulaire qui sont les principales complications de l’hépatite B chronique. Le critère principal de suivi est l’obtention d’une réponse virologique, définie par une charge virale VHB indétectable. Le TDF et le TAF sont associés à des taux de réponse virologique de 64 à 94 % après un an de traitement. Ce taux de réponse dépend de facteurs virologiques, notamment le statut antigène HBe, la charge virale VHB au diagnostic et la présence de certaines mutations dans la polymérase virale (Pol/RT). Aucune résistance au ténofovir n’a été décrite au cours des essais cliniques, ce qui reflète la barrière génétique élevée associée à cette molécule. Néanmoins, les mutations rt181T/V et/ou rtN236T peuvent réduire la sensibilité au ténofovir in vitro et retarder la réponse virologique in vivo. Les mutations CYEI et A194T, récemment décrites, diminuent aussi la sensibilité au ténofovir in vitro mais ne semblent pas avoir d’impact sur la réponse au traitement. La réponse virologique dépend aussi de facteurs de l’hôte, principalement l’observance au traitement, cruciale pour prévenir les complications de l’infection. Cette observance peut être améliorée par des approches comportementales, le soutien d’un tiers ou des rappels par message texte. Enfin, certains polymorphismes génétiques au niveau des transporteurs MRP (multidrug resistance-associated protein)-2 ou MRP4 pourraient moduler la réponse virologique et la tolérance rénale du ténofovir. Dans une perspective de guérison fonctionnelle de l’hépatite chronique B, le ténofovir sera très probablement toujours utilisé, en association avec de nouveaux antiviraux. Pour ces raisons, il semble important de poursuivre l’identification des facteurs pharmacologiques et virologiques associés à la réponse virologique au ténofovir.
Keywords: hepatitis B virus infection; tenofovir; pharmacology; pharmacokinetics; resistance.