Objective: The management of surgeries in patients with hemophilia is complex and requires adequate clotting factor adjustment to avoid bleeding complications and excessive factor consumption. The aim of this systematic review is to analyze the pharmacokinetic studies published on surgery in hemophilic patients, the methodologies used, the main pharmacokinetic covariates applied, and the recommendations made by clinical guidelines.
Method: A structured search was performed in Pubmed, the Cochrane Library, and the Database of Abstracts of Reviews of Effects using the search terms hemophilia (or haemophilia), surgery and pharmacokinetics (or PK). No date or language limits were established. Results: The search yielded 186 results, from which 34 articles were selected. Many of these analyzed the use of continuous infusions with the aim of achieving stable factor VIII or IX levels and reducing overall factor consumption. However, continuous infusions have fallen into disuse. For decades, clinical guidelines have recommended the performance of comprehensive pharmacokinetic studies prior to surgery (9-11 samples). The clearance rate obtained is used to adjust the presurgical factor dose (or the infusion rate in case of continuous perfusion). Another approach is the use of population pharmacokinetic models, which allow adjustments to be made based on a more limited number of samples. However, the validity of these presurgical pharmacokinetic estimates ceases as soon as the surgical procedure is initiated, making it necessary to adjust the dose based on periodic peak and trough levels. In addition, depending on the type of surgery, clinical guidelines recommend maintaining factor VIII and IX levels above specific thresholds for certain periods of time, which makes it essential to use pharmacokinetics during the pre- and post-surgical process. In recent years, specific factor VIII and factor IX pharmacokinetic population models have been developed for surgery. The main covariates of these population pharmacokinetic models are age, blood type, and type of surgery for factor VIII; and age and body weight for factor IX.
Conclusions: Pharmacokinetic estimation could allow individual and standardized intraoperative dose adjustments to be conducted in patients with hemophilia. The development of specific population pharmacokinetic models for surgery, including those based on extended half- life factors, will allow an optimization of current treatments, potentially reducing factor consumption and hospital stays.
Objetivo: El manejo de las cirugías en pacientes hemofílicos es complejo y requiere de un ajuste adecuado de los factores de coagulación para evitar complicaciones hemorrágicas y un consumo elevado. El objetivo de esta revisión sistemática es analizar los estudios farmacocinéticos publicados en cirugía en pacientes con hemofilia, las metodologías empleadas, las principales covariables farmacocinéticas y las recomendaciones de las guías clínicas.Método: Se ha realizado una búsqueda estructurada sin restricciones de fecha ni idioma en Pubmed, Cochrane y Database of Abstracts of Reviews of Effects empleado los mismos términos de búsqueda: (hemophilia or haemophilia), surgery y (pharmacokinetics or PK). Resultados: La búsqueda sistemática obtuvo 186 resultados, de los que seleccionamos 34 artículos. Muchos estudios analizaban el uso de erfusiones continuas con el objetivo de lograr niveles estables de factor VIII o IX y reducir el consumo global, aunque su empleo ha caído en desuso. Durante décadas las guías clínicas recomendaban realizar estudios farmacocinéticos completos previos a la cirugía (9-11 muestras), según los cuales se ajusta la dosis prequirúrgica, así como la velocidad de infusión en caso de perfusión continua basándose en el aclaramiento calculado. Otra aproximación es el empleo de modelos poblacionales farmacocinéticos, ajustando con un número más limitado de muestras. Estas estimaciones farmacocinéticas prequirúrgicas pierden validez tan pronto como se inicia un procedimiento quirúrgico, y tienen que ajustarse con niveles pico y valle periódicos. Además, las guías clínicas recomiendan, en función del populationtipo de cirugía, mantener los niveles de factores VIII y IX por encima de los umbrales específicos durante periodos, por lo que resulta fundamental emplear la farmacocinética durante el proceso pre y postquirúrgico. En los últimos años se han desarrollado modelos poblacionales farmacocinéticos de factores VIII y IX específicos para cirugía. Las principales covariables de estos modelos son la edad, el grupo sanguíneo y el tipo de cirugía para el factor VIII, y la edad y el peso corporal para el factor IX.
Conclusiones: La farmacocinética puede permitir ajustar de forma individual y protocolizada las cirugías en pacientes hemofílicos. El desarrollo de modelos farmacocinéticos poblacionales específicos para cirugía, incluyendo los factores de vida media extendida, permitirá optimizar estos tratamientos, con potencial reducción del consumo y las estancias hospitalarias.
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