Tocilizumab plus dexamethasone versus dexamethasone in patients with moderate-to-severe COVID-19 pneumonia: A randomised clinical trial from the CORIMUNO-19 study group

Olivier Hermine; Xavier Mariette; Raphael Porcher; Felix Djossou; Yann Nguyen; Jean-Benoît Arlet; Laurent Savale; Jean Luc Diehl; Sophie Georgin-Lavialle; Jacques Cadranel; Gilles Pialoux; Karine Lacombe; Arsène Mekinian; Hélène Gros; Xavier Lescure; Jade Ghosn; Elisabeth Coupez; Kevin Grapin; Christophe Rapp; Marc Michel; Anne Lise Lecapitaine; Jean Marie Michot; Nathalie Costedoat-Chalumeau; Liem Binh Luong Nguyen; Luca Semerano; François Raffi; Claire Aguillar; Claire Rouzaud; Jacques Eric Gottenberg; Yves Hansmann; Boris Bienvenu; Jonathan London; Franklin Samou Fantchou; Felix Ackermann; Antoine Gros; Alexandre Morel; Nicolas Gambier; Damien Sène; Bruno Mégarbane; Elie Azoulay; Serge Bureau; Maxime Dougados; Joseph Emmerich; Muriel Fartoukh; Bertrand Guidet; Marc Humbert; Mathieu Mahevas; Frédéric Pène; Frédéric Schlemmer; Valérie Pourcher-Martinez; Annick Tibi; Gabriel Baron; Elodie Perrodeau; Stéphanie Baron; Gabriel Steg; Yazdan Yazdapanah; Tabassome Simon; Matthieu Resche-Rigon; Pierre-Louis Tharaux; Philippe Ravaud

doi:10.1016/j.eclinm.2022.101362

Tocilizumab plus dexamethasone versus dexamethasone in patients with moderate-to-severe COVID-19 pneumonia: A randomised clinical trial from the CORIMUNO-19 study group

EClinicalMedicine. 2022 Mar 25:46:101362. doi: 10.1016/j.eclinm.2022.101362. eCollection 2022 Apr.

Authors

Olivier Hermine^{1

2}, Xavier Mariette³, Raphael Porcher⁴, Felix Djossou^{5

6}, Yann Nguyen⁷, Jean-Benoît Arlet⁸, Laurent Savale⁹, Jean Luc Diehl¹⁰, Sophie Georgin-Lavialle¹¹, Jacques Cadranel¹², Gilles Pialoux¹³, Karine Lacombe¹⁴, Arsène Mekinian¹⁵, Hélène Gros¹⁶, Xavier Lescure¹⁷, Jade Ghosn¹⁸, Elisabeth Coupez¹⁹, Kevin Grapin²⁰, Christophe Rapp²¹, Marc Michel²², Anne Lise Lecapitaine²³, Jean Marie Michot²⁴, Nathalie Costedoat-Chalumeau²⁵, Liem Binh Luong Nguyen²⁶, Luca Semerano²⁷, François Raffi²⁸, Claire Aguillar²⁹, Claire Rouzaud^{29

30}, Jacques Eric Gottenberg³¹, Yves Hansmann³², Boris Bienvenu³³, Jonathan London³⁴, Franklin Samou Fantchou³⁵, Felix Ackermann³⁶, Antoine Gros³⁷, Alexandre Morel³⁸, Nicolas Gambier³⁹, Damien Sène⁴⁰, Bruno Mégarbane⁴¹, Elie Azoulay⁴², Serge Bureau⁴³, Maxime Dougados⁴⁴, Joseph Emmerich⁴⁵, Muriel Fartoukh⁴⁶, Bertrand Guidet⁴⁷, Marc Humbert⁹, Mathieu Mahevas²², Frédéric Pène⁴⁸, Frédéric Schlemmer⁴⁹, Valérie Pourcher-Martinez⁵⁰, Annick Tibi⁵¹, Gabriel Baron⁴, Elodie Perrodeau⁴, Stéphanie Baron⁵², Gabriel Steg⁵³, Yazdan Yazdapanah¹⁷, Tabassome Simon⁵⁴, Matthieu Resche-Rigon⁵⁵, Pierre-Louis Tharaux⁵⁶, Philippe Ravaud⁴

Affiliations

¹ Département d'hématologie, Hôpital Necker, Assistance Publique Hôpitaux de Paris, Université de Paris, 149 rue de Sèvres, Paris 75015, France.
² Laboratory of physiopathology and treatment of Hematological malignancies, Institut imagine, INSERM U1153, Université de Paris, Paris, France.
³ Département de Rhumatologie, Hôpital Bicêtre, Assistance Publique Hôpitaux de Paris, Université Paris Saclay, Le Kremlin Bicêtre, France.
⁴ Centre de Recherche Épidémiologie et Statistique Sorbonne Paris Cité (CRESS-UMR1153), Inserm / Université Paris, Centre d'épidémiologie clinique, Hôpital Hôtel-Dieu, France.
⁵ Service de maladies infectieuses et tropicales (UMIT), TBIP, Univ. de Guyane, Cayenne 97300, French Guiana.
⁶ Univ. de Lille, CNRS, Inserm, Institut Pasteur de Lille, U1019-UMR9017-CIIL Centre d'Infection et d'Immunité de Lille, Lille 59000, France.
⁷ Département de Médecine interne, Hôpital Beaujon, Assistance Publique Hôpitaux de Paris, Université de Paris, Paris France.
⁸ Département de Médecine interne, Hôpital Européen Georges Pompidou, Assistance Publique Hôpitaux de Paris, Université de Paris, Paris France.
⁹ Université Paris-Saclay, INSERM UMR_S999, Assistance Publique Hôpitaux de Paris, Service de Pneumologie et Soins Intensifs Respiratoires, Hôpital Bicêtre, Le Kremlin Bicêtre, France.
¹⁰ Département de Réanimation, Hôpital Européen Georges Pompidou, Assistance Publique Hôpitaux de Paris, Université de Paris, Paris France.
¹¹ Département de Médecine Interne, Hôpital Tenon, Assistance Publique Hôpitaux de Paris, Université de Paris Sorbonne, Paris France.
¹² Département de Pneumologie, Hôpital Tenon, Assistance Publique Hôpitaux de Paris, Université de Paris Sorbonne, Paris France.
¹³ Département de Maladies Infectieuses, Hôpital Tenon, Assistance Publique Hôpitaux de Paris, Université de Paris Sorbonne, Paris France.
¹⁴ Département de Maladies Infectieuses, Hôpital Saint Antoine, Assistance Publique Hôpitaux de Paris, Université de Paris Sorbonne, Paris France.
¹⁵ Département de Médecine Interne, Hôpital Saint Antoine, Assistance Publique Hôpitaux de Paris, Université de Paris Sorbonne, Paris France.
¹⁶ Service de Médecine Interne et Maladies Infectieuses, CHI Robert Ballanger, Aulnay sous Bois 93600, France.
¹⁷ Département de Maladies infectieuses, Hôpital Bichat, Assistance Publique Hôpitaux de Paris, Université de Paris, Paris France.
¹⁸ Département de Maladies infectieuses, Hôpital Bichat, Assistance Publique Hôpitaux de Paris, and INSERM UMRS 1137 IAME, Université de Paris, Paris France.
¹⁹ Département de Réanimation, Hôpital Gabriel Montpied, CHU de Clermont Ferrand Université de Clermont Ferrand, France.
²⁰ Département de Pneumologie, Hôpital Gabriel Montpied, CHU de Clermont Ferrand, Université de Clermont Ferrand, France.
²¹ Service de Médecine Interne, Hôpital Américain, Neuilly, France.
²² Département de Médecine interne, Hôpital Henri Mondor, Assistance Publique Hôpitaux de Paris, Université de Paris Est Créteil, Créteil France.
²³ Service de Maladies infectieuses, Hôpital de Compiègne, Compiègne, France.
²⁴ Service d'hématologie, Institut Gustave Roussy, Université Paris Saclay, Villejuif, France.
²⁵ Département de Médecine Interne, Hôpital Cochin, Assistance Publique Hôpitaux de Paris, Université de Paris, Paris France.
²⁶ CIC Cochin Pasteur, Hôpital Cochin, Assistance Publique Hôpitaux de Paris, Université de Paris, Paris France.
²⁷ Service de Rhumatologie, Hôpital Avicenne, Assistance Publique Hôpitaux de Paris, Université de Paris Nord Sorbonne, Bobigny, France.
²⁸ Department of Infectious Diseases, Hotel-Dieu Hospital and INSERM CIC 1413, Nantes University Hospital, Nantes, France.
²⁹ Département de maladies Infectieuses, Hôpital Necker, Assistance Publique Hôpitaux de Paris, Université de Paris, Paris France.
³⁰ Département de maladies Infectieuses, Hôpital Saint Joseph, University of Paris, Paris France.
³¹ Service de Rhumatologie, Hôpitaux Universitaires de Strasbourg, Université de Strasbourg, Strasbourg, France.
³² Service de maladies infectieuses, Hôpitaux Universitaires de Strasbourg, Université de Strasbourg, Strasbourg, France.
³³ Département de médecine Interne, Hôpital Saint Joseph, Marseille, France.
³⁴ Service de Médecine interne, Hôpital des Diaconesse-Croix saint Simon, Paris, France.
³⁵ Service de Maladies Infectieuses, Centre hospitalier du centre Hospitalier de l'ouest Guyanais, Saint Laurent du Maroni, France.
³⁶ Service de Médecine Interne, Hôpital Foch, Surennes, France.
³⁷ Service de Réanimation Médico-chirurgicale, Hôpital André Mignot, Versailles, France.
³⁸ Service d'Hématologie, Hôpital Privé d'Antony, Antony, France.
³⁹ Service de Maladies Infectieuses, Centre Hospitalier Saint Denis, Hôpital Delafontaine, Saint Denis, France.
⁴⁰ Service de Médecine Interne, Hôpital de Lariboisière, Assistance Publique Hôpitaux de Paris, Université de Paris, Paris France.
⁴¹ Réanimation Médicale et Toxicologique, Hôpital de Lariboisière, Assistance Publique Hôpitaux de Paris, Université de Paris, INSERM UMRS-1144, Paris France.
⁴² Département de Réanimation, Hôpital Saint Louis, Assistance Publique Hôpitaux de Paris, Université de Paris, Paris France.
⁴³ Direction de la recherche clinique, Hôpital Saint Louis, Assistance Publique Hôpitaux de Paris, Université de Paris, Paris France.
⁴⁴ Département de Rhumatologie, Hôpital Cochin, Assistance Publique Hôpitaux de Paris, Université de Paris, Paris France.
⁴⁵ Département de médecine vasculaire, Hôpital Saint Joseph, Université de Paris, Paris France.
⁴⁶ Département de Réanimation, Hôpital Tenon, Assistance Publique Hôpitaux de Paris, Université de Paris Sorbonne, Paris France.
⁴⁷ Département de Réanimation, Hôpital Saint Antoine, Assistance Publique Hôpitaux de Paris, Université de Paris Sorbonne, Paris France.
⁴⁸ Service de Médecine Intensive et Réanimation, Hôpital Cochin, Assistance Publique-Hôpitaux de Paris. Centre, Université de Paris, Paris France.
⁴⁹ Université de Paris Est Créteil, Assistance Publique-Hôpitaux de Paris, Unité de Pneumologie - Service de Médecine Intensive et Réanimation, Hôpitaux Universitaires Henri Mondor, Créteil France.
⁵⁰ Département de Maladies Infectieuses, Hôpital de la Pitié Salpétrière, Assistance Publique Hôpitaux de Paris, Université de Paris Sorbonne, Paris France.
⁵¹ Agence Générale des Equipements et Produits de Santé, Assistance Publique des hôpitaux de Paris, Paris, France.
⁵² Département de physiologie et explorations fonctionelles, Hôpital Européen Georges Pompidou, Assistance Publique Hôpitaux de Paris, Université de Paris, Paris France.
⁵³ Département de cardiologie, Hôpital Bichat, Assistance Publique Hôpitaux de Paris, Université de Paris, Paris France.
⁵⁴ Service de pharmacologie clinique, centre de recherche clinique de Paris Est, Hôpital Saint Antoine, Assistance Publique Hôpitaux de Paris, Université de Paris Sorbonne, Paris France.
⁵⁵ Service de biostatistique et information médicale, INSERM U153, Hôpital Saint Louis, Assistance Publique Hôpitaux de Paris, Université de Paris, Paris France.
⁵⁶ INSERM U970 Paris Cardiovascular Centre (PARCC), Université de Paris, Paris, France.

Abstract

Background: In moderate-to-severe COVID-19 pneumonia, dexamethasone (DEX) and tocilizumab (TCZ) reduce the occurrence of death and ventilatory support. We investigated the efficacy and safety of DEX+TCZ in an open randomized clinical trial.

Methods: From July 24, 2020, through May 18, 2021, patients with moderate-to-severe COVID-19 pneumonia requiring oxygen (>3 L/min) were randomly assigned to receive DEX (10 mg/d 5 days tapering up to 10 days) alone or combined with TCZ (8 mg/kg IV) at day 1, possibly repeated with a fixed dose of 400 mg i.v. at day 3. The primary outcome was time from randomization to mechanical ventilation support or death up to day 14, analysed on an intent-to-treat basis using a Bayesian approach. ClinicalTrials.gov number, NCT04476979.

Findings: A total of 453 patients were randomized, 3 withdrew consent, 450 were analysed, of whom 226 and 224 patients were assigned to receive DEX or TCZ+DEX, respectively. At day 14, mechanical ventilation or death occurred in 32/226 (14%) and 27/224 (12%) in the DEX and TCZ+DEX arms, respectively (hazard ratio [HR] 0·85, 90% credible interval [CrI] 0·55 to 1·31). At day 14, the World health Organization (WHO) clinical progression scale (CPS) was significantly improved in the TCZ+DEX arm (OR 0·69, 95% CrI, 0·49 to 0.97). At day 28, the cumulative incidence of oxygen supply independency was 82% in the TCZ+DEX arms and 72% in the DEX arm (HR 1·36, 95% CI 1·11 to 1·67). On day 90, 24 deaths (11%) were observed in the DEX arm and 18 (8%) in the TCZ+DEX arm (HR 0·77, 95% CI 0·42-1·41). Serious adverse events were observed in 25% and 21% in DEX and TCZ+DEX arms, respectively.

Interpretation: Mechanical ventilation need and mortality were not improved with TCZ+DEX compared with DEX alone. The safety of both treatments was similar. However, given the wide confidence intervals for the estimate of effect, definitive interpretation cannot be drawn.

Funding: Programme Hospitalier de Recherche Clinique [PHRC COVID-19-20-0151, PHRC COVID-19-20-0029], Fondation de l'Assistance Publique - Hôpitaux de Paris (Alliance Tous Unis Contre le Virus) and from Fédération pour la Recherche Médicale" (FRM). Tocilizumab was provided by Roche.

Keywords: COVID-19; Randomized clinical trial; Tocilizumab+Dexamethasone.

Associated data

ClinicalTrials.gov/NCT04476979