Background: Alzheimer's disease (AD) is the most common cause of dementia. The number of people affected will increase dramatically in the coming decades due to the demographic change. Causal pharmacological approaches have not been available to date. The monoclonal anti-amyloid beta antibody aducanumab was recently approved for the treatment of AD in the USA but was rejected in Europe in December 2021 by the European Medicines Agency (EMA).
Objective: This review presents the background and rationale for amyloid beta-directed treatment approaches in AD. The focus is on passive immunization with monoclonal anti-amyloid beta antibodies.
Data situation: There are four monoclonal anti-amyloid beta antibodies in an advanced stage of clinical development. Evidence of a clear and significant reduction of the cerebral amyloid load was found for all of them. In the case of aducanumab this has already led to approval by the U.S. Food and Drug Administration (FDA). In the USA donanemab, gantenerumab and lecanemab have received the status of a so-called breakthrough therapy and are expected to go through an accelerated approval process by the FDA in the next 1-2 years.
Conclusion: Anti-amyloid antibodies represent the first cause-based, disease-modifying therapy for AD approved in the USA. Compared to the near-complete removal of cerebral amyloid plaques, the magnitude of the clinical effect is smaller and the benefit for patients is currently subject to controversial discussions. Nonetheless, the new treatment option represents an important step in the development of effective treatment. Future strategies for the treatment of AD will likely aim at a multimodal concept with different molecular targets. A prerequisite for all effective disease-modifying therapies will be an early biomarker-based diagnosis prior to the onset of a dementia-type syndrome.
Zusammenfassung: HINTERGRUND: Die Alzheimer-Krankheit (AK) ist die häufigste Ursache einer Demenz. Die Zahl der Betroffenen wird aufgrund des demografischen Wandels in den kommenden Jahrzehnten dramatisch zunehmen. Kausale pharmakologische Ansätze waren bisher nicht verfügbar. In den USA wurde kürzlich der monoklonale Amyloid-β-Antikörper Aducanumab zur Behandlung der AK zugelassen, in Europa im Dezember 2021 von der Europäischen Arzneimittel-Agentur aber abgelehnt. ZIEL DER ÜBERSICHT: Hintergründe und Rationale der gegen das Amyloid β gerichteten Therapieansätze bei der AK werden vorgestellt. Der Fokus liegt auf der passiven Immunisierung mit monoklonalen Anti-Amyloid-β-Antikörpern.
Datenlage: Vier monoklonale Anti-Amyloid-β-Antikörper befinden sich in einem fortgeschrittenen klinischen Entwicklungsstadium. Für alle wurde der Nachweis einer eindeutigen und deutlichen Reduktion der zerebralen Amyloidlast erbracht. Dies hat im Fall von Aducanumab bereits zur Zulassung durch die U.S. Food and Drug Administration (FDA) geführt. Donanemab, Gantenerumab und Lecanemab haben in den USA den Status einer „breakthrough therapy“ erhalten und werden in den kommenden ein bis 2 Jahren voraussichtlich ein beschleunigtes Zulassungsverfahren der FDA durchlaufen.
Schlussfolgerung: Anti-Amyloid-Antikörper stellen die erste, in den USA zugelassene, ursachenorientierte, krankheitsmodifizierende Therapie der AK dar. Im Vergleich zur nahezu vollständigen Entfernung zerebraler Amyloidplaques ist das Ausmaß des klinischen Effekts geringer, und der Nutzen für Betroffene wird derzeit kontrovers diskutiert. Nichtsdestotrotz stellt die neue Therapieoption einen wichtigen Schritt in der Entwicklung wirksamer Behandlungen dar. Zukünftige Strategien zur Behandlung der AK werden voraussichtlich auf ein multimodales Konzept mit verschiedenen molekularen Ansatzpunkten abzielen. Voraussetzung aller effektiven krankheitsmodifizierenden Therapien wird eine frühzeitige, biomarkerbasierte Diagnose noch vor dem Auftreten eines demenziellen Syndroms darstellen.
Keywords: Aducanumab; Amyloid beta antibodies; Amyloid beta-peptides; Gantenerumab; Passive immunization.
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