Background: Tay-Sachs disease (TSD) is a rare autosomalrecessive genetic disorder characterized by progressive destruction of nerve cells in the brain and spinal cord. It is caused by genetic variations in the HEXA gene leading to a deficiency of β hexosaminidase A (HEXA) isoenzyme activity. This study aimed to identify causative gene variants in 3 unrelated consanguineous families presented with TSD from Pakistan and Morocco.
Methods: Detailed clinical investigations were carried out on probands in 3 unrelated consanguineous families of Pakistani and Moroccan origin. Targeted gene sequencing and Whole Exome Sequencing (WES) were performed for variant identification. Candidate variants were checked for co-segregation with the phenotype using Sanger sequencing. Public databases including ExAC, GnomAD, dbSNP and the 1,000 Genome Project were searched to determine frequencies of the alleles. Conservation of the missense variants was ensured by aligning orthologous protein sequences from diverse vertebrate species.
Results: We report on 3 children presented with Tay-Sachs Disease. The β hexosaminidaseA enzyme activity was reduced in the Pakistani patient in one of the pedigrees. Genetic testing revealed 2 novel homozygous variants (p.Asp386Alafs*13 and p.Trp266Gly) in the gene HEXA in Pakistani and Moroccan patients respectively.The third family of Pakistani origin revealed a previously reported variant (p.Tyr427Ilefs*5) in HEXA. p.Tyr427Ilefs*5 is the most commonly occurring pathogenic variationin Ashkenazi but was not reported in Pakistani population.
Conclusion: Our study further expands the ethnic and mutational spectrum of Tay-Sachs disease emphasizing the usefulness of WES as a powerful diagnostic tool where enzymatic activity is not performed for Tay-Sachs disease. The study recommends targeted screening for these mutations (p.Tyr427Ilefs5) for cost effective testing of TSD patients. Further, the study would assist in carrier testing and prenatal diagnosis of the affected families.
Hintergrund und ziel: Das Tay-Sachs-Syndrom ist eine seltene, autosomal-rezessiv vererbte Krankheit, die durch eine progressive Zerstörung von Nervenzellen im Gehirn und Rückenmark gekennzeichnet ist. Ursächlich liegen der Erkrankung genetische Variationen im HEXA-Gen zugrunde, die zu einem Mangel an β-Hexosaminidase A (HEXA)-Isoenzymaktivität führen. Ziel der vorliegenden Studie war es, die Genvarianten in drei nicht miteinander in Verbindung stehenden konsanguinen Familien aus Pakistan und Marokko zu identifizieren, die für das Auftreten von Tay-Sachs-Syndrom in diesen Familien verantwortlich waren.
Methodik: In drei nicht miteinander in Verbindung stehenden konsanguinen Familien, die aus Pakistan und Marokko stammten, wurden Studienteilnehmer einer genauen klinischen Diagnostik unterzogen. Die Identifizierung der Genvarianten erfolgte mittels gezielter Gensequenzierung und Sequenzierung des Gesamtexoms (WES, Whole Exome Sequencing). Für die Prüfung der Kandidatenvarianten auf Co-Segregation mit dem Phänotyp wurde die Sanger-Sequenzierung verwendet. Um die Häufigkeit der Allele zu bestimmen, wurde eine Suche in öffentlichen Datenbanken, darunter ExAC, GnomAD, dbSNP und das 1.000-Genom-Projekt, durchgeführt. Der Erhalt der Missense-Varianten wurde mittels Abgleich orthologer Proteinsequenzen von verschiedenen Wirbeltierarten sichergestellt.
Ergebnisse: Wir berichten über drei Kinder mit Tay-Sachs-Syndrom. In einem der Stammbäume fand sich bei dem pakistanischen Patienten eine verminderte Aktivität des Enzyms β-Hexosaminidase A. Bei der genetischen Testung wurden zwei neuartige homozygote Varianten (p.Asp386Alafs * 13 und p.Trp266Gly) im Gen HEXA bei dem pakistanischen bzw. marokkanischen Patienten gefunden. Bei der dritten Familie mit pakistanischer Abstammung fand sich eine zuvor bereits berichtete Variante (p.Tyr427Ilefs * 5) im HEXA-Gen. Bei Ashkenazi-Juden ist p. Tyr427Ilefs * 5 die häufigste pathogene Variante, doch wurde sie zuvor nicht in der pakistanischen Bevölkerung beschrieben.
Schlussfolgerung: Unsere Studie erweitert das Spektrum der ethnische Gruppen, in denen Fälle von Tay-Sachs-Syndrom beschrieben wurden, und der zugrundeliegenden Mutationen. Sie macht deutlich, dass die Gesamt-Exom-Sequenzierung (WES) als leistungsstarkes diagnostisches Verfahren in Fällen nützlich ist, bei denen keine Bestimmung der enzymatische Aktivität in Bezug auf das Tay-Sachs-Syndrom durchgeführt wird. Für die kosteneffektive Untersuchung von Patienten mit Tay-Sachs-Syndrom wird ein gezieltes Screening auf diese Mutationen (p. Tyr427Ilefs5) empfohlen. Außerdem würde die Untersuchung die Anlageträgertestung und Pränataldiagnostik in den betroffenen Familien unterstützen.
Thieme. All rights reserved.