Delineating the genetic background and the underlying pathophysiology of rare skeletal dysplasias enables a broader understanding of these disorders as well as novel perspectives regarding differential diagnosis and targeted development of therapeutic approaches. Hypophosphatasia (HPP) due to genetically determined Alkaline Phosphatase deficiency exemplifies this development. While an enzyme replacement therapy could be established for severe HPP with the prevailing bone manifestation, the clinical impact of not immediately bone-related manifestations just being successively understood. Correspondingly, the elucidation of the pathophysiology underlying renal phosphate wasting expanded our knowledge regarding phosphate metabolism and bone health and facilitated the development of an anti-FGF-23 Antibody for targeted treatment of X‑linked Hypophosphatemia (XLH). Evolutions regarding the nosology of osteogenesis imperfecta (OI) along with the identification of further causative genes also detected in the context of genetically determined osteoporosis illustrate the pathophysiologic interrelation between monogenetic bone dysplasias and multifactorial osteoporosis. While current therapeutic strategies for OI follow osteoporosis treatment, the expanding knowledge about OI forms the fundament for establishing improved treatment strategies-for both OI and osteoporosis. Similar developments are emerging regarding rare skeletal disorders like Achondroplasia, Fibrodysplasia ossificans progressive and Morbus Morquio (Mukopolysaccharidosis Type IV).
Die Identifizierung des genetischen Hintergrunds und der Pathophysiologie seltener osteologischer Erkrankungen bildet die Grundlage für deren breites Verständnis sowie neue differentialtherapeutische Perspektiven und ermöglicht letztlich auch die Entwicklung gezielter Therapieansätze. Die Hypophosphatasie (HPP) aufgrund einer erblichen Defizienz der alkalischen Phosphatase reflektiert diese Entwicklung beispielhaft. Während für die schweren Formen mit im Vordergrund stehender Knochenmanifestation eine Enzymersatztherapie etabliert werden konnte, wird sukzessive auch das klinische Bild der nicht primär skelettbezogenen Formen besser verstanden. In Analogie dazu ermöglichte Aufklärung der pathophysiologischen Mechanismen des Phosphatdiabetes jenseits von Erkenntnissen zur Bedeutung des Phosphatstoffwechsels für die Knochengesundheit auch die Entwicklung eines Antikörpers gegen FGF-23 als gezielte Behandlungsstrategie für die X‑chromosomale Hypophosphatämie (XLH). Die weiter entwickelte nosologische Differenzierung der Osteogenesis imperfecta (OI) und die Identifizierung von weiteren kausalen Genen, die man auch im Kontext genetisch determinierter Osteoporosen findet, verdeutlicht den fließenden Übergang zwischen monogenetischen skeletalen Erkrankungen und multifaktorieller Osteoporose. Während heutige Therapiekonzepte der OI sich an der Osteoporosetherapie orientieren, bildet deren Verständnis die Grundlage für die Etablierung differenzierter, individualisierter Behandlungskonzepte – für die OI und die Osteoporose. Auch bei weiteren genetisch determinierten Skeletterkrankungen wie der Achondroplasie, der Fibrodysplasia ossificans progressiva und dem Morbus Morquio (Mukopolysaccharidose Typ IV) zeichnen sich vergleichbare Entwicklungen ab.
Keywords: Genetically determined bone disorders; Hypophosphatasia; Osteogenesis imperfecta; Skeletal dysplasias; X‑linked Hypophosphatemia.