Regional Differences in the Ghrelin-Growth Hormone Secretagogue Receptor Signalling System in Human Heart Disease

Rebecca Sullivan; Varinder K Randhawa; Tyler Lalonde; Tina Yu; Bob Kiaii; Leonard Luyt; Gerald Wisenberg; Savita Dhanvantari

doi:10.1016/j.cjco.2020.10.015

Regional Differences in the Ghrelin-Growth Hormone Secretagogue Receptor Signalling System in Human Heart Disease

CJC Open. 2020 Nov 4;3(2):182-194. doi: 10.1016/j.cjco.2020.10.015. eCollection 2021 Feb.

Authors

Rebecca Sullivan¹, Varinder K Randhawa², Tyler Lalonde³, Tina Yu⁴, Bob Kiaii⁵, Leonard Luyt^{3

6}, Gerald Wisenberg^{4

7

8}, Savita Dhanvantari^{1

4

7

9}

Affiliations

¹ Pathology and Laboratory Medicine, Western University, London, Ontario, Canada.
² Cardiology Division, Toronto General Hospital, University Health Network, and University of Toronto, Ontario, Canada.
³ Chemistry, Western University, London, Ontario, Canada.
⁴ Medical Biophysics, Western University, London, Ontario, Canada.
⁵ Cardiac Surgery, Western University, London, Ontario, Canada.
⁶ Oncology, London Regional Cancer Program, Western University, London, Ontario, Canada.
⁷ Imaging Program, Lawson Health Research Institute, London, Ontario, Canada.
⁸ Cardiac Imaging Research, Lawson Health Research Institute, London, Ontario, Canada.
⁹ Metabolism and Diabetes, Lawson Health Research Institute, London, Ontario, Canada.

Abstract
in English, French

Background: The hormone ghrelin and its receptor, the growth hormone secretagogue receptor (GHSR) are expressed in myocardium. GHSR binding activates signalling pathways coupled to cardiomyocyte survival and contractility. These properties have made the ghrelin-GHSR axis a candidate for a biomarker of cardiac function. The dynamics of ghrelin-GHSR are altered significantly in late stages of heart failure (HF) and cardiomyopathy, when left ventricular (LV) function is failing. We examined the relationship of GHSR with ghrelin in cardiac tissue from patients with valvular disease with no detectable changes in LV function.

Methods: Biopsy samples from the left ventricle and left atrium were obtained from 25 patients with valvular disease (of whom 13 also had coronary artery disease) and preserved LV ejection fraction, and compared to control samples obtained via autopsy. Using quantitative confocal fluorescence microscopy, levels of GHSR were determined using [Dpr³(n-octanoyl),Lys¹⁹(sulfo-Cy5)]ghrelin(1-19), and immunofluorescence determined ghrelin, the heart failure marker natriuretic peptide type-B (BNP), and contractility marker sarcoplasmic reticulum ATPase pump (SERCA2a).

Results: A positive correlation between GHSR and ghrelin was apparent in only diseased tissue. Ghrelin and BNP significantly correlated in the left ventricle and strongly colocalized to the same intracellular compartment in diseased and control tissue. GHSR, ghrelin, and BNP all strongly and significantly correlated with SERCA2a in the left ventricle of diseased tissue only.

Conclusions: Our results suggest that the dynamics of the myocardial ghrelin-GHSR axis is altered in cardiovascular disease in the absence of measurable changes in heart function, and might accompany a regional shift in endocrine programming.

Contexte: L’hormone ghréline et son récepteur, le récepteur sécrétagogue de l’hormone de croissance (GHSR, de l’anglais growth hormone secretagogue receptor), sont exprimés dans le myocarde. La liaison au récepteur GHSR active les voies de signalisation associées à la survie et à la contractilité des cardiomyocytes. Ces propriétés font de l’axe ghréline-récepteur GHSR un bon candidat biomarqueur de la fonction cardiaque. En effet, la dynamique de cet axe est considérablement altérée aux stades avancés de l’insuffisance cardiaque et de la cardiomyopathie, lorsque la fonction ventriculaire gauche décline. Nous avons donc étudié la relation entre le récepteur GHSR et la ghréline dans le tissu cardiaque de patients présentant une valvulopathie sans changements détectables dans la fonction ventriculaire gauche.

Méthodologie: Des échantillons de tissus du ventricule et de l’oreillette gauches ont été prélevés par biopsie chez 25 patients présentant une valvulopathie (dont 13 avaient aussi une coronaropathie) et une fraction d’éjection ventriculaire gauche préservée, puis comparés avec des échantillons témoins prélevés à l’autopsie. Les taux du récepteur GHSR ont été mesurés par microscopie en fluorescence confocale quantitative à l’aide de [Dpr³(n-octanoyl),Lys¹⁹(sulfo-Cy5)] ghréline(1-19); les taux de ghréline, de peptide natriurétique de type B (BNP, un marqueur de l’insuffisance cardiaque), et de pompe ATPase du réticulum sarcoplasmique (SERCA2a; un marqueur de la contractilité) ont quant à eux été mesurés par immunofluorescence.

Résultats: Nous avons noté une corrélation positive entre le récepteur GHSR et la ghréline uniquement dans les tissus lésés. Il existe une corrélation significative entre les taux de ghréline et de BNP dans le ventricule gauche, les deux substances étant fortement localisées dans le même compartiment intracellulaire, tant dans les tissus malades que dans les tissus témoins. Le récepteur GHSR, la ghréline et le BNP sont tous fortement et significativement corrélés avec la SERCA2a SERCA2a dans le tissu ventriculaire gauche malade seulement.

Conclusions: Nos résultats semblent indiquer que la dynamique de l’axe ghréline-récepteur GHSR dans le myocarde est altérée en cas de maladie cardiovasculaire même en l’absence de changements mesurables de la fonction cardiaque, et que cette altération pourrait être attribuable à une modification régionale de la programmation endocrinienne.

Abstract in English, French

Abstract
in English, French