In recent years, a breakthrough in tumor therapy was achieved with the development of checkpoint inhibitors. Checkpoint inhibitors activate the immune defense against tumors by overcoming the inhibitory effect of specific cell surface proteins acting as control points, the so-called checkpoints. This article provides an overview of the mode of action of approved checkpoint inhibitors and the status of current clinical development.The previously approved checkpoint inhibitors, monoclonal antibodies directed against the checkpoints CTLA‑4 and PD-1/PD-L1, are used in various tumor entities (including lung, kidney, and urothelial carcinoma; head and neck cancer; melanoma; and Hodgkin lymphoma). For the first time, long-term survival has been achieved in some of these patients with advanced tumors. Unfortunately, this efficacy can be observed only in a small proportion of the treated patients, depending on the tumor indication. Improved efficacy is envisioned by patient selection via predictive biomarkers and the development of combination therapies. Mandatory testing of the expression level of the predictive PD-L1 biomarker is already required in some indications to select patients with an enhanced benefit/risk relationship.
Mit der Entwicklung von Checkpointinhibitoren gelang in den letzten Jahren ein Durchbruch in der Tumortherapie. Checkpointinhibitoren aktivieren die Immunabwehr gegen Tumoren, indem sie die immunhemmende Wirkung spezifischer, als Kontrollpunkte agierender Zelloberflächenproteine, der sogenannten Checkpoints, aufheben. Dieser Artikel gibt einen Überblick über die Wirkweise und den Stand der derzeitigen klinischen Entwicklung zugelassener Checkpointinhibitoren.
Die bisher zugelassenen Checkpointinhibitoren, gegen die Checkpoints CTLA‑4 und PD-1/PD-L1 gerichtete monoklonale Antikörper, werden in verschiedenen Tumorentitäten wie Melanom, Lungen‑, Nieren‑, Urothelkarzinom oder Kopf-Hals-Tumoren sowie dem Hodgkin-Lymphom eingesetzt. Bei einem Teil dieser Patienten mit fortgeschrittenen Tumoren konnte erstmals ein Langzeitüberleben erzielt werden. In Abhängigkeit von der Tumorindikation ist diese charakteristische lange Wirksamkeit jedoch nur bei einem geringen Anteil der behandelten Patienten zu beobachten, was man durch eine Patientenselektion über prädiktive Biomarker und die Entwicklung von Kombinationstherapien zu überwinden versucht. Für manche Indikationen wurde bereits mit der Checkpointinhibitorzulassung eine Einschränkung hinsichtlich des prädiktiven PD-L1-Status vorgeschrieben.
Keywords: Biomarker; CTLA‑4; Checkpoint inhibitor; Immuno-oncology; PD-1/PD-L1.