The aim of the study was to evaluate the anti - Xa - activity (aXa) of selective and non - selective factor Xa inhibitors in patients with systemic lupus erythematosus (SLE) and antiphospholipid syndrome (APS) patients according to clinical implications and laboratory parameters.
Materials and methods: Clinical and laboratory data were analyzed retrospectively in SLE and APS patients who protractedly received low weight molecular heparins (LWMH) and selective factor Xa inhibitors fondaparinux and rivaroxaban. The study included 70 patients in the middle age 39 [31; 43] years: 15/70 (21%) - with SLE, 10/70 (14%) - with APS and 45/70 (65%) - with SLE and APS (SLE+APS). All the patients received anticoagulants: 29 patients - nadroparin (98.3 [67.8; 129.5] IU/kg/day), 29 patients - fondaparinux (5 [5; 7.5] mg/day), 3 patients - enoxaparin (1.2 [0.8; 1.5] mg/day) and 9 patients - rivaroxaban (20 mg/day). All the patients signed informed consents.
Results: aXa therapeutic range of 0.1-1.5 IU/ml was found in 43/70 (61%) patients, low aXa - in 14/70 (20%) and high aXa - in 13/70 (19%) patients. Patients with low aXa underwent anticoagulant dose correction. There were not any major bleedings and thrombosis relapses in the study. Increased aXa was more common in patients, who took fondaparinux (31%), than in those, who took nadroparin (7%) and rivaroxaban (23%), p=0.02. Patients with enoxaparin had normal aXa range. In the absence of bleeding in SLE and APS patients, received anticoagulants in standardized therapeutic dose, the next factors influenced the aXa range excess: valvular heart disease (VHD) with the 3rd stage of mitral valve insufficiency as a result of aseptic Libman-Sacks endocarditis (odds ratio - OR 9.02, 95% confidential interval - CI [1.53; 53.12], p=0.015), peripheral artery disease in analogy with arteritis obliterans (AO) (OR 6.86, 95% CI [1.25; 37.71], p=0.027), and also triple - positivity of all types of antiphospholipid antibodies (OR 4.93, 95% CI [1.11; 21.99], p=0.036). According to found logistic regression model, aXa range excess risk can be prognosticated by the next formula: Z = -3.98 + 2.2 × VHD (yes-1/no-0) + 1.9 × AO (yes-1/no-0) + 1.6 × Triple - positivity (yes-1/no-0). Classified function value Z=0.39 defines the patients group with aXa range excess. Thus the value Z>0.39 indicates aXa range excess in the absence of bleeding, herewith sensibility is of 77% and specificity is 86%, positive prognostic value is 84.3%.
Conclusion: In SLE and APS patients the next clinical and immunologic manifestations influenced the aXa therapeutic range excess: peripheral artery disease in analogy with AO, earlier aseptic Libman-Sacks endocarditis with the 3rd stage of mitral valve insufficiency and triple - positivity of all types of antiphospholipid antibodies, that does not need LWMH and fondaparinux dose correction. In contrast, anticoagulant dose reduction can cause clinical symptoms progression. Therapeutic aXa range in such patients should be extended.
Цель исследования - оценить анти - Ха - активность (аХа) селективных и неселективных ингибиторов Ха - фактора у больных системной красной волчанкой (СКВ) и антифосфолипидным синдромом (АФС) в зависимости от клинических проявлений и лабораторных показателей. Материалы и методы. У больных СКВ и АФС, длительно получавших низкомолекулярные гепарины (НМГ) и селективные ингибиторы Ха фондапаринукс и ривароксабан, ретроспективно проанализированы данные клинических и лабораторных исследований. В исследование включено 70 пациентов в возрасте 39 [31; 43] лет, из них 15/70 (21%) пациентов с СКВ, 10/70 (14%) - с АФС и 45/70 (65%) - с СКВ+АФС. Больные получали антикоагулянты: 29 пациентов - надропарин (98,3 [67,8; 129,5] МЕ/кг/сут), 29 пациентов - фондапаринукс (5 [5; 7,5] мг/сут), 3 больных - эноксапарин (1,2 [0,8; 1,5] мг/сут) и 9 пациентов - ривароксабан (20 мг/сут). Все пациенты подписали информированное согласие. Результаты. Терапевтический интервал аХа 0,1-1,5 МЕ/мл зарегистрирован у 43/70 (61%) больных. Низкая аХа выявлена у 14/70 (20%) больных, высокая аХа - у 13/70 (19%). Пациентам с низкой аХа проводилась коррекция дозы антикоагулянта. Массивных кровотечений и рецидивов тромбозов в исследовании не зарегистрировано. Превышение терапевтического интервала аХа более часто встречалось на фоне фондапаринукса (31%), чем на фоне надропарина (7%) и ривароксабана (23%), р=0,02. На фоне эноксапарина аХа была в пределах нормы. В отсутствие кровотечения у больных СКВ и АФС, получавших антикоагулянты в стандартной терапевтической дозе, на повышение аХа оказывали влияние следующие факторы: порок сердца с формированием митральной недостаточности Ⅲ степени в исходе асептического эндокардита Либмана-Сакса (отношение шансов - ОШ 9,02, 95% доверительный интервал - ДИ [1,53; 53,12], p=0,015), поражение артерий по типу облитерирующего эндартериита (ОЭ) с артериальной недостаточностью (ОШ 6,86, 95% ДИ [1,25; 37,71], p=0,027), а также позитивность по всем трем серологическим маркерам АФС (ОШ 4,93, 95% ДИ [1,11; 21,99], p=0,036). Согласно полученной логистической регрессионной модели риск повышения аХа можно спрогнозировать по следующей формуле: Z = -3,98 + 2,2 × Порок (да-1/нет-0) + 1,9 × ОЭ (да-1/нет-0) + 1,6 × Triple-позитивность (да-1/нет-0). Значение классификационной функции Z=0,39 определяет группу пациентов с повышенным аХа. Соответственно значение Z>0,39 указывает на повышение аХа в отсутствие кровотечения, при этом чувствительность составляет 77%, специфичность - 86%, положительная прогностическая точность - 84,3%. Заключение. На повышение аХа у больных АФС и СКВ влияли следующие клинические и иммунологические проявления: поражение сосудов по типу ОЭ, перенесенный асептический эндокардит Либмана-Сакса с формированием высокой степени митральной недостаточности, наличие всех трех маркеров АФС, что не требует коррекции дозы НМГ и фондапаринукса. Напротив, уменьшение дозы антикоагулянта может вызвать ухудшение клинической симптоматики. Терапевтическое окно аХа у таких пациентов должно быть расширено.
Keywords: anti-Xa-activity; antiphospholipid syndrome; low weight molecular heparins; systemic lupus erythematosus.