Achondroplasia is the most common form of disproportionate short stature. A dominantly inherited FGFR3 mutation permanently activates the fibroblast growth factor receptor 3 (FGFR3) and its downstream mitogen-activated protein kinase (MAPK) signalling pathway. This inhibits chondrocyte differentiation and puts a break on growth plate function, in addition to causing serious medical complications such as foramen magnum and spinal stenosis and upper airway narrowing. A great deal has been learned about complications and consequences of FGFR3 activation and management guidance is evolving aimed to reduce the increased mortality and morbidity in this condition, particularly deaths from spinal cord compression and sleep apnoea in infants and small children. To date, no drugs are licensed for treatment of achondroplasia. Here, we report on the various substances in the drug development pipeline which target elements in molecular disease mechanism such as FGF (fibroblast growth factor) ligands, FGFR3, MAPK signalling as well as the C‑type natriuretic peptide receptor NPR‑B (natriuretic peptide receptor B).
Die Achondroplasie ist die häufigste Form des disproportionierten Kleinwuchses. Eine dominant vererbte FGFR3(„fibroblast growth factor receptor“ 3)-Mutation aktiviert den FGFR3 und die downstream MAPK(„mitogen-activated protein kinase“)-Signalkaskade dauerhaft. Dies hemmt die Chondrozytendifferenzierung, bremst der Wachstumsfugenaktivität und löst zusätzlich schwerwiegende Komplikationen aus, etwa Stenosen des Foramen magnum und des Spinalkanals sowie eine Verengung der oberen Atemwege. Das zunehmende Wissen um Komplikationen der FGFR3-Aktivierung hat zur Entwicklung von Behandlungsempfehlungen geführt, die darauf abzielen, die Morbidität und Mortalität dieser Erkrankung zu reduzieren, besonders Todesfälle durch Rückenmarkkompression und Schlafapnoen bei Säuglingen und Kleinkindern. Für die Therapie der Achondroplasie ist derzeit kein Medikament zugelassen. Wir berichten über verschiedene Substanzen in der „drug development pipeline“, die auf unterschiedliche Elemente im molekularen Mechanismus der Krankheit abzielen, wie den FGF(„fibroblast growth factor“)-Liganden, den FGFR3, die MAPK-Signalkaskade und den NPR-B(„natriuretic peptide receptor B“)-Rezeptor des natriuretischen Peptids Typ C.
Keywords: C‑type natriuretic peptide; Fibroblast growth factor receptor; Foramen magnum; Growth; Spinal stenosis.