Aim: To study a methylation profile of FXN gene and its influence on the clinical phenotype of Friedreich's desease (FD).
Material and methods: The methylation pattern was analyzed in 17 patients with FD. Forty-five CpG-sites in the promoter region and the region of intron 1 of FXN: before the GAA-expansion (UP-GAA) and after the GAA-expansion (DOWN-GAA), were studied.
Results: Correlations between the methylation level of CpG-sites in UP-GAA and DOWN-GAA and the number of GAA repeats in both expanded FXN alleles in patients with FD were found. An analysis revealed an earlier onset and a more severe course of FD in cases with hypermethylation of several CpG-sites in the UP-GAA region. The correlation between the methylation pattern and the presence of extraneural manifestations of FD was also revealed. In FD patients with cardiomyopathy, a hypomethylated CpG-site in the promoter region was found. In FD patients with carbohydrate metabolism disorders, two hypomethylated CpG-sites in the DOWN-GAA region were observed.
Conclusion: The results indicate a significant contribution of epigenetic modifications of FXN to the clinical presentation of FA.
Цель исследования. Изучение профиля метилирования гена FXN и его влияния на формирование клинической картины болезни Фридрейха (БФ). Материал и методы. У 17 пациентов с БФ была проанализирована промоторная область, а также область 1-го интрона гена FXN до GAA-экспансии (UP-GAA) и после GAA-экспансии (DOWN-GAA), всего было исследовано суммарно 45 СрG-сайтов. Результаты. При изучении геноэпигенетических взаимосвязей были выявлены корреляции между степенью метилирования ряда CpG-сайтов в UP-GAA и DOWN-GAA и количеством GAA-повторов в обоих экспандированных аллелях FXN у пациентов с БФ. При клинико-эпигенетическом анализе выявлено более раннее начало и более тяжелое течение БФ при гиперметилировании нескольких CpG-сайтов в UP-GAA-области гена. Также выявлена связь метилирования и наличия экстраневральных проявлений БФ: наличие кардиомиопатии было более вероятно при гипометилировании CpG-сайта промоторной области, а нарушения углеводного обмена чаще встречались при гипометилировании CpG-сайтов в DOWN-GAA области. Заключение. Полученные нами данные свидетельствуют о значительном вкладе эпигенетических модификаций гена FXN в формирование клинической картины БФ.
Keywords: DNA methylation; Friedreich’s disease; epigenetics; phenotype heterogeneity; trinucleotide repeat expansion.