Schizophrenia is a debilitating psychiatric disorder with a complex genetic architecture and limited understanding of its neuropathology, reflected by the lack of diagnostic measures and effective pharmacological treatments. Geneticists have recently identified more than 145 risk loci comprising hundreds of common variants of small effect sizes, most of which lie in noncoding genomic regions. This review will discuss how the epigenetic toolbox can be applied to contextualize genetic findings in schizophrenia. Progress in next-generation sequencing, along with increasing methodological complexity, has led to the compilation of genome-wide maps of DNA methylation, histone modifications, RNA expression, and more. Integration of chromatin conformation datasets is one of the latest efforts in deciphering schizophrenia risk, allowing the identification of genes in contact with regulatory variants across 100s of kilobases. Large-scale multiomics studies will facilitate the prioritization of putative causal risk variants and gene networks that contribute to schizophrenia etiology, informing clinical diagnostics and treatment downstream. .
La esquizofrenia es un trastorno psiquiátrico invalidante con una arquitectura genética compleja y una comprensión limitada de su neuropatología, lo que se traduce en la ausencia de mediciones diagnósticas y tratamientos farmacológicos eficaces. Recientemente los genetistas han identificado más de 145 loci de riesgo que comprenden cientos de variantes comunes de pequeño efecto, la mayoría de los cuales se encuentran en regiones genómicas no codificantes. Este artículo revisará cómo se pueden aplicar las herramientas epigenéticas para contextualizar los hallazgos genéticos en la esquizofrenia. El progreso en la secuenciación de segunda generación, junto con la creciente complejidad metodológica, ha llevado a la recopilación de mapas de metilación de ADN, modificaciones de histonas, expresión de ARN y otros más. Uno de los últimos esfuerzos para descifrar el riesgo de presentar esquizofrenia es la integración de los conjuntos de datos de conformación de cromatina, lo que permite la identificación de genes en contacto con variantes reguladoras en cientos de kilobases. Los estudios multiómicos a gran escala facilitarán la priorización de las posibles variantes de riesgo causal y las redes de genes que contribuyen a la etiología de la esquizofrenia, lo que incidirá en el diagnóstico clínico y en el tratamiento.
La schizophrénie est une maladie psychiatrique invalidante dont l’architecture génétique est complexe : sa neuropathologie est mal comprise comme le montre le manque de mesures diagnostiques et de traitements médicamenteux efficaces. Les généticiens ont récemment identifié plus de 145 loci de risque comprenant des centaines de variants courants de faible effet, la plupart situés dans des régions non codantes du génome. Cet article discute de la façon d’appliquer les outils épigénétiques pour replacer les résultats génétiques dans le contexte de la schizophrénie. Les avancées du séquençage de nouvelle génération associées à une méthodologie de plus en plus complexe, ont permis de regrouper les cartes pangénomiques de la méthylation de l’ADN, des modifications de l’histone, de l’expression de l’ARN et plus encore. L’un des derniers progrès en date dans le déchiffrage du risque schizophrénique porte sur l’intégration de séries de données sur l’architecture de la chromatine, permettant l’identification de gènes en contact avec les variants de régulation parmi des centaines de kilobases. Des études multiomiques à grande échelle aideront à prioriser les variants du risque causal putatif et les réseaux de gènes qui contribuent à l’étiologie de la schizophrénie, pour renseigner en aval les diagnostics cliniques et les traitements.
Keywords: GWAS; epigenetics; higher-order chromatin; histone modification; multiomics; schizophrenia.
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