Purpose: To evaluate phenotype-genotype correlations in patients with inherited retinal diseases (IRD) with mutation p.G1961E in the ABCA4 gene.
Material and methods: The study included 20 patients with p.G1961E mutation in the heterozygous state in the ABCA4 gene who underwent complete ophthalmic examination, as well as high-performance parallel sequencing of the coding sequences and adjacent areas of the introns of the ABCA4, ELOVL4, PROM1, CNGB3 genes.
Results: The p.G1961E mutation was detected in heterozygous state with missense mutations, splice site mutations, a frameshift duplication, and a nonsense mutation in 18 patients, a second mutation was not detected in 2 patients. The duration of the disease in 4 patients was 2-5 years, which made it impossible to assess the morphofunctional changes in dynamics. In 13 of the 16 patients with IRD duration of 29±14 years and p.G1961E mutation in the ABCA4 gene the course of the disease was relatively mild: visual acuity of 0.15±0.07, loss of visual acuity averaging 0.037±0.019 per year, absolute/relative scotoma within 5-20°, and 3.52±1.21 mm loss of ellipsoid photoreceptor zone in the macular area according to OCT. In 3 patients, including one without a second mutation in the ABCA4 gene, better pronounced changes were revealed. Multifocal electroretinogram was altered in all 20 cases. In 7 of the 8 patients with p.G1961E in the heterozygous state in combination with complex mutation p.[L541P;A1038V], as well as in 2 patients without a second mutation, full-field electroretinography (Ganzfeld; ffERG) had changes (abnormalities) of varying intensity.
Conclusion: A frequent mutation in the ABCA4 gene - p.G1961E - is associated with a relatively mild course of IRD in 81% of cases, even in the presence of a second, severe mutation. However, in rare cases a more severe phenotype of the IRD in patients with p.G1961E mutation can be observed, which may be associated with other genetic factors. In patients with the p.G1961E mutation in heterozygous state with p.[L541P;A1038V], ffERG changes (abnormalities) were revealed.
Цель исследования - оценить клинико-генетические корреляции у пациентов с наследственными заболеваниями сетчатки (НЗС) с мутацией p.G1961E в гене АВСА4. Материал и методы. Пациентам (n=20) с НЗС с мутацией p.G1961E в компаунд-гетерозиготном состоянии в гене АВСА4 проводили обследование с применением стандартных и дополнительных офтальмологических методов исследования, а также высокопроизводительное параллельное секвенирование кодирующих последовательностей и прилежащих участков интронов генов ABCA4, ELOVL4, PROM1, CNGB3. Результаты. Мутация p.G1961E выявлена в гетерозиготном состоянии с миссенс-мутациями, мутациями сайта сплайсинга, дупликацией со сдвигом рамки считывания и с нонсенс-мутацией у 18 человек, у 2 пациентов вторая мутация не обнаружена. Длительность заболевания 4 пациентов составила 2-5 лет, что не дало возможности оценить морфофункциональные изменения в динамике. Из 16 пациентов с длительностью НЗС 29±14 лет и мутацией p.G1961E в гене АВСА4 относительно легкое течение заболевания отмечено у 13 человек: острота зрения 0,15±0,07, потеря остроты зрения в среднем 0,037±0,019 в год, центральная абсолютная/относительная скотома в пределах 5-20°, потеря эллипсоидной зоны фоторецепторов в макулярной зоне по данным оптической когерентной томографии (ОКТ) 3,52±1,21 мм. У 3 пациентов выявлены более выраженные морфофункциональные изменения, в том числе у 1 пациента без верифицированной второй мутации гена АВСА4. Мультифокальная электроретинограмма изменена у всех пациентов. У 7 из 8 пациентов с мутацией p.G1961E в сочетании с комплексной мутацией p.[L541P;A1038V], а также у 2 пациентов без выявленной второй мутации обнаружены в разной степени выраженные изменения ганцфельд-электроретинограммы. Заключение. Частая мутация гена ABCA4 p.G1961E в 81% случаев ассоциирована с легким течением НЗС, даже при наличии второй тяжелой мутации. Однако в редких случаях встречается более тяжелый фенотип НЗС с мутацией p.G1961E, что, вероятно, обусловлено другими генетическими факторами. У пациентов с мутацией p.G1961E в гетерозиготном состоянии с гаплотипом p.[L541P;A1038V] выявлены изменения показателей ганцфельд-электроретинограммы.
Keywords: Stargardt disease; cone-rod dystrophy; high-performance parallel sequencing; mutation.